ADC 개발, 새로운 표적‧링커로 차별화 시도

항체 약물 접합체(ADC) 중심의 딜이 암 분야를 지배함에 따라, 바이오텍은 차별화를 위해 새로운 표적과 링커, 새로운 엔지니어링 방식을 사용하고 있다.

ADC는 새로운 파트너십과 계약이 잇따르고 있어, 암 임상연구와 딜메이킹 환경을 주도하고 있다.

2023년부터, ADC는 파이프라인 확장을 위해 수십억 달러를 투자한 머크(MSD)와 다이이찌산쿄 등 기업들이 최고 가치 제약 거래를 주도하고 있다.

또한, 아스트라제네카(AZ), BMS 등 빅 파마의 투자 외에도, 혁신이 일어나면서 소규모 바이오텍들도 이 분야에서 인수를 모색하고 있다.

데이터 및 분석 업체인 글로벌데이터에 따르면, 다양한 암 유형에 대해 미국 FDA에서 승인된 12개 ADC가 있고, 53개 ADC는 2상과 3상 연구 중에 있다.

ADC 치료제들은 일반적으로 화학적 링커를 사용해 세포독성 약물에 공유 결합된 단클론항체로 구성된다.

전통적으로, 치료제들은 다른 암에서 사용에 대해 조사되어 왔지만, 최근에 다른 치료 분야로 확장되고 있다.

2000년, 화이자는 FDA에서 ADC를 승인받은 첫 제약사가 됐다.

하지만, 확증 임상시험에서 치료제의 임상적 이점을 확인할 수 없었기 때문에, FDA는 2010년 마이로타그(Mylotarg, gemtuzumab ozogamicin)를 시장에서 철수시켰고, 추가 안전성 문제에 대해 경고했다.

약물의 투여 용법이 업데이트된 후, FDA는 2017년 치료제를 재승인했다.

마이로타그의 개발 이후, 새로운 ADC 치료제의 약물-항체 비율(DAR)을 개선함에 따라 ADC 기술이 크게 향상됐다.

DAR은 ADC에서 항체에 부착된 약물 분자의 수이다.

연구자들은 각 항체 분자에 대한 약물 페이로드의 한 분자를 약물 페이로드의 여덟 분자에 전달하는 치료제를 개발로 진화했다.

ADC 공간에서 다이이찌산쿄와 AZ 사이의 엔허투(Enhertu)에 대한 제휴가 가장 주목을 받고 있다.

2019년, AZ는 69억 달러의 계약으로, 2020년 FDA에서 첫 승인을 받은 엔허투에 대한 일부 권리를 확보했다.

엔허투는 Her2 고발현과 Her2 저발현 유방암 유형에 높은 효능을 보여 게임체인저로 알려졌다.

2017~2019년 사이에, FDA는 현재 마케팅되는 12개 ADC 중 5개를 승인했다.

2020년, 로슈의 림프종 ADC 폴리비(Polivy, polatuzumab vedotin-piiq), 아스텔라스 파마/씨젠의 요로상피세포암 치료제 파드셉(Padcev, enfortumab vedotin) 등 일부 ADC가 FDA에서 청신호를 받았다.

또한, 이 시기는 투자자들이 ADC 자산 개발을 지원하기 위해 중소 바이오텍에 투자를 하는 절정기였다.

팬데믹 기간 동안 ADC 거래는 감소했지만, 2023년의 이후 상승은 시장의 회복과 이 분야에 대한 관심 증가를 의미한다.

파드세브의 공동 개발자인 씨젠은 2023년 화이자에 430억 달러에 인수됐다.

TROP2 표적

Nature Reviews Drug Discovery에 발표된 4월 연구에 따르면, 임상 개발에 총 16개의 약물 후보 물질로, TROP2는 HER2에 이어 두 번째로 인기 있는 ADC 표적이다.

MSD, AZ, 길리어드 사이언스 등 3개 빅 파마는 총 33개 3상 연구로, ADC 공간에서 우위를 위해 경주하고 있다.

3개 빅 파마는 많은 종양에서 과발현되고 암을 촉진하는 역할을 하는 단백질인, TROP2를 표적으로 하는 ADC 개발에 선두업체이다.

MSD는 ADC 사시투주맙 티루모테칸(sacituzumab tirumotecan)에 대한 3상 TroFuse-020연구를 등록했다.

또한, MSD의 sac-TMT(MK-2870)는 많은 종양에서 과발현되고 암 촉진에 일부 역할을 하는 단백질인 TROP2를 표적으로 하는 ADC이다.

최근, MSD는 작년 10월 다이이찌산쿄와 총 220억 달러 규모의 거래를 통해 HER3 유도 ADC HER3-DXD(patritumab deruxtecan), 항CDH6 후보 R-DXD(raludotatug deruxtecan), I-DXD9 ifinatamab deruxtecan)의 권리를 획득했다.

MSD는 난소암에 R-DXD, 폐암에 I-DXd에 대한 임상을 시작했다.

2020년, 첫 TROP2 유도 ADC인 길리어드의 트로델비(Trodelvy)가 출시됐다.

AZ/다이이찌산쿄의 Dato-DXD(datopotamab deruxtecan)은 현재 FDA에서 2개 신청을 검토 중에 있으며, 계열에서 두 번째 승인된 약물이 될 수 있다.

3개 TROP2 약물 모두 딜메이킹을 통해 빅 파마가 취득했다.

2020년, 트로델비는 길리어드의 210억 달러 규모의 이뮤노메딕스 인수의 중심이었다.

AZ는 다이이찌산쿄에 2년간 10억 달러와 최대 50억 달러의 추가 마일스톤 계약으로 Dato-DXd 권리를 확보했다.

MSD는 2022년에 켈룬에게 4700만 달러를 선급금과 최대 13억 6000만 달러의 마일스톤으로 sac-TMT의 중국 이외 지역 권리를 획득했다.

이밖에 고 테라퓨틱스, 탈락 테라퓨틱스(Tallac Therapeutics) 등 일부 바이오파마는 다른 회사들과 차별화할 수 있고 특정 유형의 암에 잘 작용할 수 있는 새로운 표적을 찾고 있다.