THR-β 작용제 NASH에 주요 약물 계열로 등장

비알코올성 지방간염(NASH) 파이프라인에서 갑상선호르몬 수용체 베타(THR-β) 작용제에 대한 관심이 급증하고 있다.

데이터 및 분석업체인 글로벌데이터에 따르면, 마드리갈, 바이킹, 턴스 등 일부 바이오파마 기어들이 NASH에 THR-베타 차단제의 첫 승인을 위해 경주하고 있다.

작년 12월, 마드리갈 파마슈티컬스는 잠재적으로 NASH에 최초로 승인된 자산이 될 수 있는 길을 열 수 있는, THR-β 작용제 에스메티롬(resmetirom, MGL-3196)에 대한 긍정적 3상 연구결과를 보고했다.

지난 5월, 바이킹 테라퓨틱스는 VK2809에 대한 강력한 2상 결과를 발표하며, 이런 작용 메커니즘에 모멘텀을 더욱 공고히 했다.

연구 결과에서, VK2809가 NASH 치료에 선도적인 2세대 THR-β 작용제가 될 수 있는 가능성을 여는, 레스케티롬의 안전성과 효능 프로파일에 대해 개선할 수 있음을 보였다.

최근, 턴스 파마(Terns Pharma)는 THR-β 작용제 TERN-501의 IIa상 DUET 임상시험 결과를 발표했다.

결과는 약물 클래스의 일반적인 강점을 반영하는 동시에 두 개의 주요 계열 경쟁자를 능가하지 못해, 레스메티롬의 성공에 대한 자산의 개선 가능성에 대한 의문을 제기했다.

최근, 알리고스(Aligos)는 THR-β 경쟁 약물이 될 ALG-055009의 2상 임상시험의 연구 설계를 밝혔다.

THR-β 작용제의 증가는 이전의 주요 경쟁자인 FXR(farnesoid X receptor) 작용제가 NASH 경주에서 벗어날 수 있는 가능성이 증가함에 따라 더욱 악화된다.

NASH에서 선도적인 FXR 작용제인 인터셉트의 오베티콜산(obeticholic)의 실패로, 이 약물 계열은 이 적응증에서 사라지게 될 것으로 보인다.

이는 TERN-501 단독요법에 대한 인상적이지 않은 결과에 따라, FXR 작용제인 TERN-101과 TERN-501의 복합요법을 중단하기로 한 턴스의 결정에 반영됐다.

반면, NASH에서 다른 두 가지 증가하는 약물 계열인 GLP-1 작용제, FGF21 작용제와 경쟁할 수 있는 THR-β 작용제의 능력에 대한 의문도 제기되고 있다.

노보 노디스크의 세마글루타이드(semaglutide)는 다른 GLP-1 자산과 함께, 비만과 2형 당뇨병 치료 분야에서 주요한 획을 그었다.

NASH 동반질환으로 비만과 2형 당뇨병의 빈발과 함께, 세마글루타이드의 신속한 채텍은 이 적응증에 대한 승인 여부와 관계없이, GLP-1 작용제가 NASH에 상당한 존재를 가질 것이라는 기대를 유도했다.

최근, 미국 ICER(Institute for Clinical and Economic Review)의 정책 권고문에서, 미국 지불자가 NASH 특이 약물을 제공하기 전에 단계 치료로 GLP-1 작용제를 적용하는 것을 고려해야 한다고 제안했다.

이는 특히 덜 심각한 NASH에 대해, 미국에서 THR-β 작용제 치료제의 시장 점유율을 자연적으로 제한할 것이라고 글로벌데이터가 밝혔다.

반면, GLP-1 작용제는 THR-β 작용제와 비교했을 때, 한 가지 주요 단점이 있다.

3상 시험에서 2차 결과 측정으로 사용되는 NASH의 핵심 결과인, 간 섬유증을 차단하지 않는다.

하지만, 한미약품은 MSD에 라이선스 아웃한 GLP-1 작용제인 에피노페그두타이드(efinopegdutide)가 직접적인 항섬유증 효과가 있다고 주장하면서, 변화 가능성을 시사했다.

지난 6월, EASL 미팅에서 마드리갈은 GLP-1 치료제와 함께 레스메티롬의 효능을 보인 결과를 공유했다.

이는 치열한 경쟁보다는 THR-β 작용제에 보완적인 것으로 GLP-1의 미래를 반영할 수 있다.

턴스는 TERN-501과 GLP-1 작용제와 관련된 복합요법을 모색하고 있고, 바이킹은 GLP-1 작용제도 개발 중이다.

THR-β 작용제와 FGF21 작용제의 구별은 더욱 분명하다.

아케로(Akero)의 에프룩시퍼민(efruxifermin), 89bio의 페고자퍼민(pegozafermin), 보스턴 파마슈티컬스의 BOS-580 등, NASH에 개발 중인 FGF21 작용제는 경구용 THR-β 작용제와 직접 경쟁의 가능성을 약화시키는 피하 주사제다.

또한, FGF21 작용제와 GLP-1 작용제 모두 THR-β 작용제의 위장장애 부작용을 공유하는 것으로 나타나, 이러한 자산이 안전성만을 이유로 THR-β 작용제와 경쟁하기는 어렵다.

대체로, THR-β 작용제는 경쟁자와의 경쟁을 피하기에 유리한 위치에 있는 것으로 보인다.

NASH 공간의 어떤 다른 약물 계열도 긍정적인 안전성 프로필, 쉬운 투약, 섬유증 NASH 치료에 강력한 효능 모두를 충족하지는 못한다.

FXR 작용제는 GLP-1 작용제가 보조 역할을 할 가능성이 높은 반면, FGF21 작용제는 가장 심각하고 반응이 없는 케이스에 사용될 수 있다.

점점 더 많은 THR-β 자산이 상업화에 가까워질수록 이 약물 계열에 대한 빅파마의 관심은 증가할 수 있다.

향후 몇 년 동안 주요 라이센스 계약과 전략적 인수가 있을 것으로 예상된다.