NASH로 인한 DC 파이프라인 3개 후보 불과

EU나 미국에는 비알코올성 지방간염(NASH)에 대한 시판약이 없지만 개발 중인 대부분의 NASH 치료법은 주로 F2(중등도 섬유증) 또는 F3(진행성 섬유증) 환자 치료에 초점을 맞추고 있다.

NASH 시장은 유병률이 증가하고 미국과 EU에서 승인된 치료제가 없기 때문에 높은 수익성 기회가 있다.

NASH는 초기 단계에서 경험한 증상의 부족을 고려할 때, 수년 동안 진단되지 않은 상태로 남아 있을 수 있는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 심각한 유형이다.

마드리갈 파마슈키컬(Madrigal Pharmaceutical)의 THR-β 작용제 레스메티롬(resmetirom)이 첫 번째 출시될 될 것으로 예상되는 반면, 특히 NASH로 인한 비대상성 간경변증(DC) 환자, 질병의 말기 단계 환자에 대한 상당한 미충족 욕구는 여전히 있다.

DC 파이프라인

데이터 및 분석 기업인 글로벌데이터에 따르면, NASH에 대해 개발 중인 33개의 최종단계 파이프라인 자산 중, NASH로 인한 비대상성 간경변증(DC)에 초점을 맞춘 것은 3개에 불과했다.

DC를 가진 NASH 환자의 치료에 평가되고 있는 3가지 파이프라인 약품은 프로메테라 바이오사이언스(Promethera Biosciences)와 셀라이온(Cellaion)의 헤파스템(HepaStem), 바이오비(BioVie)의 BIV201(연속 주입 terlipressin), 그리폴스(Grifols)의 알부테인(Albutein, albumin-human injection) 등이다.

DC에 개발 중인 각 후보약품의 작용 메커니즘(MOA)을 보면, 헤파스템(이종 인간 간 전구 세포)이 가장 유망한 것으로 나타났다.

헤파스템은 NASH 질병 진행의 다른 구성 요소를 다루는 간 유래 중간엽 줄기세포(MSC)로 구성된 줄기세포 치료이다.

면역 억제제에 대한 필요없이 정맥 내로 투여되고 혈류를 통해 간으로 들어간다.

이는 조직 섬유증을 줄이고, 염증 감소, 성상세포 비활성화, 섬유증을 줄임으로써 간 기능 회복을 촉진하기 위해 다양한 질병 경로를 표적으로 한다.

급성 만성 간부전(ACLF) 환자에 대한 2b상 헤파스템과 표준치료(SoC)에서 발표된 데이터가 제한적이지만, 신경장애, 심장 허혈과 당뇨병 등 질병 치료에 대한 지속적인 연구는 MSC 기반 치료제의 유익한 효과를 보여 주었다.

프로메데라에 따르면, 헤파스템은 염증 완화, 성상세포 비활성화, 섬유증 감소 등을 통해 조직 섬유증을 줄이고 간 기능 회복을 촉진할 수 있다.

현재 NASH로 인해 DC 환자를 대상으로 한 헤파스템의 치료 효과에 대한 데이터는 제한돼 있다.

IIb상 시험 결과는 11월 10일부터 14일까지 열릴 예정인 미국간질환연구협회(AASLD) 2023에서 발표할 예정이다.

하지만, 헤파스템의 승인 경로는 ACLF 환자에서 이전 약물 데이터가 부족할 뿐만 아니라 가능한 장기 부작용(종양 형성, 면역 반응, 치료 실패 등)을 고려할 때 쉽지 않을 수 있다.

또한, 이환율과 사망률이 이런 환자 부분에서 높기 때문에, 부작용이 NASH 혹은 치료 합병증에 의해 발생한 것인지 구별하기가 어려울 수 있다.

알부테인과 BIV201 모두 간의 지속적인 염증으로 인한 복수(복강 내 과다액) 치료를 위해 개발 중이다.

두 약물 모두 DC로 인한 복수에 유익한 치료제로 보이지만, BIV01은 질병 진행의 근본적인 원인을 제한하는 역할을 하기 때문에 복수 치료에 더 효과적인 것으로 증명될 수 있다.

간경변증 환자에서 신장 기능을 개선하고 복수 제거를 용이하게 하기 위해 알부민 주입의 광범위한 사용에도 불구하고, 임상 연구에서 관찰된 이점은 매우 미미하며 기존 치료에 반응하는 약간의 신기능 손상 환자에게만 제한적임을 보였다.

제한된 데이터에도 불구하고, 헤파스템은 간 기능 회복과 비대상성 역전을 목적으로 조사되고 있는 유일한 치료제이기 때문에 가장 유망한 약품이 될 수 있다고 글로벌데이터가 밝혔다.

반면, 간 이식을 기다리는 NASH 환자의 생존 기간 연장을 위한 가교 치료법으로, BIV201과 알부테인이 유리한 옵션이 될 수 있다.

알부테인과 유사하게, BIV201(terlipressin diacetate)은 DC에 이차적인 난치성 복수 환자의 복수와 합병증 감소에 표준 요법(이뇨제와 치료적 천자)에 추가로 지속 주입으로 평가되고 있다.

알부테인과 달리, BIV201은 VRA(vasopressin receptor agonist)이다.

이 MOA를 통해, 약물은 바소프레신 수용체에 결합하고 복수액 축적으로 이어지는 과도한 염분과 수분 보유를 하향 조절하기 위해 문맥정맥압(문맥 고혈압)을 감소시키고 평균 동맥압(MAP)을 증가시킨다.

BIV01은 질병 진행의 근본적인 원인을 제한하는 역할을 하기 때문에 복수 치료에 더 효과적인 것으로 입증될 수 있다.

지난 3월, 바이오비는 연구에서 처음 15명의 환자에게서 관찰된 강력한 긍정적 데이터로 인해 난치성 복수 치료에 대한 IIb상 임상 시험에 환자 등록 중단을 발표했다.

데이터에 따르면, BIV201은 4주와 12주에서 복수 축적의 통계적으로 유의한 감소를 보였다.

특히, NASH 시장은 초기 단계 NASH 환자에 대한 적응증을 가진 간경변 개선과 간 재생에 초점을 맞춘 약물에 대한 승인이 지속되고 있어, 더 적은 환자들이 NASH로 발전하고 있기 때문에, NASH로 인한 DC에 대한 치료 옵션의 필요성은 줄어들 것으로 전망된다.

글로벌데이터에 따르면, 알부테인은 2026년 1분기 미국 출시가 예상돼, DC에 승인되는 첫 번째 치료제가 될 수 있다.

헤파스템은 2027년 1분기, BIV201은 2028년 4분기에 미국에서 출시될 것으로 예상된다.