낭포성 섬유증(cystic fibrosis,) 시장은 베르텍스 파마슈티컬이 강력히 지배하고 있지만, 여전히 미충족 욕구가 존재하고 있다.

일부 바이오파마 기업들이 낭포성 섬유증 치료에 흡입 약품을 개발하기 위해 경주하고 있다.

아이오니스 파마슈티컬, 애로우헤드 파마슈티컬, 트랜스래이트 바이오 등 흡입 RNA 표적 프로젝트를 개발하는 기업들은 베르텍스의 약품에 효능을 보지 못한 환자를 타깃으로 연구를 진행하고 있다.

최근 아이오니스는 IONIS-ENAC-2.5Rx에 대한 긍정적인 1상 연구데이터를 발표했다.

애로우헤드와 트랜스래이트의 후보들의 1상 임상시험의 데이터는 내년에 나올 것으로 예상된다.

낭포성 섬유증은 클로라이드(chloride) 수송에 필수인 CFTR 단백질 결함이나 누락을 유도하는 CFTR 유전자의 변이에 의해 발생한다.

그 결과 폐 등 장기에서 세포의 내외부로 소금과 물의 흐름이 원활하지 않고 끈적끈적한 점액이 축적된다.

베르텍스는 CFTR 조절제로 약진했지만, 가장 진전된 약품인 3중 트리카프타(Trikafta)는 인구의 90% 만 치료할 수 없다.

현재 기대는 새로운 치료제들이 기능적인 CFTR 단백질이 생산되지 않게 하는 소위 난센스 돌연변이를 가진 나머지 10%의 CF 환자에게 효과적일 수 있다는 것이다.

애로우헤드와 아이오니스에 의해 개발되고 있는 프로젝트 등 일부 프로젝트들은 CFTR 조절제와 시너지 효과를 낼 수 있다.

아이오니스와 애로우헤드의 프로젝트는 기도 탈수증의 원인으로 생각하는 CFTR 기능 장애가 증가된 상피세포 나트륨 채널(Enac : epithelial sodium channel)의 원인으로 폐에서 Enac의 활성을 줄이기 위해 디자인됐다.

아이오니스는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide)를 사용하는 반면, 애로우헤드는 RNA 간섭을 사용하고 있다.

베르텍스는 이미 패리온 사이언스(Parion Sciences)에서 라이선스한 소분자로 Enac 억제를 시도했다.

그러나 선도 프로젝트인 VX-371은 임상시험에서 실패힌 후 베르텍스는 올해 초 권리를 반환했다.

애로우헤드에 따르면, 흡입 소분자 Enac 억제제의 개발은 예상대로 신장 독성과 폐에서의 짧은 작용 지속으로 제한됐다.

지난 8월, 회사는 최대 24명의 건강한 지원자와 최대 30명의 낭포성 섬유증 환자를 대상으로 후보인 ARO-EnaC에 대한 1/2상 연구를 시작했다.

1차 최종목표는 안전성이지만, 임상은 폐 간극 지수와 강제 호기량 변화 등 낭포성 섬유증 환자에서 다양한 탐색적 효능 최종목표를 평가하게 된다.

IONIS-ENAC-2.5Rx에 대한 I상 데이터를 보고한 아이오니스는 약간 앞서 있다.

회사 측은 75mg을 투여한 건강한 참가자에서 ENAC mRNA 발현이 평균 56% 감소했다고 보고했다.

이는 통계적으로 유의하다고 밝혔다.

연구의 1차 최종목표는 Pari eFlow 분무기를 통해 전달하는 IONIS-ENAC-2의 안전성과 약동학의 평가이다.

아이오니스는 만성기관지염과 관련된 만성폐쇄성폐질환(COPD)에 후보 약품을 평가를 위한 임상연구를 올해 말 시작할 계획이다.

자세한 데이터는 오는 21~23일 열리는 North American Cystic Fibrosis Conference에서 발표할 예정이다.

반면, 트랜스래이트 바이오도 선도 프로젝트 MRT5005가 변이와 상관없이 모든 낭포성 섬유증 환자들에게 사용될 수 있기를 기대하고 있다.

하지만, 이 프로젝트는 완전히 기능적인 CTFR 단백질을 폐에 암호화한 mRNA 단백질을 전달하기 위해 디자인됐다는 점에서 다른 접근법이다.

회사는 지난해 낭포성 환자 대상 1/II상 임상시험의 단일 상승 용량 분배에 대한 중간 결과를 보고했다.

연구 데이터는 2020년에 예정되어 있었지만, 올해 초 코로나19 펜데믹으로 인해 임상이 중단됐다.

현재, 트랜스래이트가 낭포성 섬유증에서 선두 mRNA 업체이지만, 전임상 개발에 다른 2개 프로젝트도 있다.

지난 9월, 베르텍스와 모더나는 낭포성 섬유증 개발에서 연구 협력을 연장했다.

최근 베르텍스는 중간 단계 연구에서 본 안전성 징후로 VX-814의 임상을 중지했다.

연구는 알파-1 안티프립신(antitrypsin, AAT)이라고 불리는 폐를 보호하는 단백질을 너무 적게 남은 유전 장애를 가진 환자들에게 VX-814를 평가하고 있었다.

연구진은 VX-814의 다양한 용량을 평가했고, 여러 투여량에 걸쳐 일부 환자에서 간 효소가 증가했다고 베르텍스가 밝혔다.

이들 환자 중 4명의 경우 상승률이 정상 효소 수치의 8배 이상이었다.

낭포성 섬유증처럼 AAT 결핍은 잘못 접힌 단백질을 유발하는 유전적 결함에 의해 발생한다.

베르텍스는 VX-814와 VX-864로 알려진 약물을 모두 중간 단계 실험으로 진전시켜 단백질이 잘못 접히는 것을 교정하는 경구 약물로 개발을 시도하고 있다.

이번 실패로 베르텍스는 낭포성 섬유증을 넘어 처음으로 좌절에 직면했다.

베르텍스는 올해 2분기 낭포성 치료제의 총매출은 15.24억 달러로 연간 62% 급증했다고 보고했다.

신제품 트리카프타(TRIKAFTA)는 9.18억 달러를 기록한 반면, 심데코(SYMDEKO/SYMKEVI), 오캄비(ORKAMBI), 칼리데코(KALYDECO) 등 기존 제품은 하락했다.