국내 제약사 도전 시급‥신약은 극소수 불과
국립암센터연구소 김인후 박사는 "RNA 기반 치료제는 핵산을 기반으로 하므로 물질자체의 독성이 없으며, 연구자가 의도하는 변형이 용이한 점 등 여러 가지 장점을 가지고 있다"며 "단백질 뿐 만 아니라 핵산, 저분자물질 등 다양한 생체 내 분자에 대한 ‘의약품이 될만한 타겟(druggable target)'을 도출할 수 있어, 치료제로서의 개발 가능성이 매우 크다"고 강조했다.
그러나 질환 세포에 대한 특이성과 효율성을 겸비하면서도 안정적인 전달(delivery) 시스템 개발, 안정성 및 독성에 대한 진지한 고민이 더 필요하지만 아직까지는 적은 수의 연구 그룹만이 이 분야의 연구를 주도적으로 수행하고 있어, 세계적 연구 수준은 아직은 초기 단계라 할 수 있으므로, 국내연구자들이 도전할 가치가 있는 블루오션 분야라고 말했다.
RNA는 매우 유용한 약물 타겟일 뿐 아니라 그 자체가 약물 기능을 할 수 있는 잠재력을 가지고 있다.
RNAi(RNA interference) 분야의 가장 중요한 특허로는 2001년 등록된 후 Alnylam Pharmacuticals와 Sirna사에 라이센싱 된 Thomas Tuschl, Philip Zarmore, Philip Sharp, David Bartel 박사의 특허로, RNAi 기술을 치료제에 적용하는 기술이다.
2002년 중반 포유동물에서 siRNA를 사용한 생체 내 치료를 시도하여 첫 성공을 거둔 이후, 다수의 siRNA가 암을 비롯한 다양한 질병을 대상으로 임상시험 중이다.
이 분야에서는 미국의 제약업체들이 가장 발 빠르게 움직이고 있으며, 2004년 액퀴티사가 처음으로 FDA에 RNAi의 인체 실험을 승인 받은 이후, 머크가 Alnylam제약, 릴리와 Sirna와 공동으로 RNAi의 연구 및 제품 개발에 박차를 가하고 있다.
Aptamer는 단일염기서열인 DNA나 RNA로 이루어져 있으며 염기 서열이 만들 수 있는 특이적인 3차원적 구조에 의해 표적 물질에 대한 특별한 친화력과 특이성을 가지는 생체정보감지 소재로서, 항원항체 반응과 같은 개념의 진단 및 의약품 개발이 가능하며 항체와 비교 시 제조비용의 경제성으로 인공적으로 대량 생산할 수 있는 장점을 지니고 있어 새로운 치료제 및 진단 시스템으로 주목받고 있다.
Aptamer를 발굴해내는 기술인 SELEX(Systemic Evolution of Ligands by EXponential enrichment; 시험관증폭선택법)는 1990년 Larry Gold에 의해 고안됐다.
T4 DNA polymerase에 결합하는 RNA aptamer를 시작으로 현재까지도 바이러스성 질환에 대한 RNA aptamer 연구가 활발한 편이다.
바이러스의 라이프사이클 여러 단계를 표적으로 한 HIV-1 대상 RNA aptamer, Hemagglutinin을 표적으로 한 Lnfluenza B 대상 RNA aptamer, Protease와 helicase를 표적으로 한 HCV 대상 aptamer 등이 있다.
항 바이러스성 외에도 현재까지 개발되고 있는 치료용 aptamer는 항감염성, 항응고제제, 항혈관형성, 항암성, 항염증성, 면역조절성 목적으로 활발히 연구되고 있으나, RNA aptamer 연구 속도가 전반적으로 빠른 것에 비해 현재까지 임상시험에 진입한 치료제 후보군은 적은 편이다.
이중 VEGF165에 대한 aptamer로 선별되어 노인성 황반변성퇴행 치료제인 맥쿠겐(Macugen)이 미 FDA의 승인을 받은 최초이자 유일한 aptamer 치료제이다.
또한 암에 대한 RNA aptamer 연구도 아직은 시작 단계이며, Nucleolin에 대한 AS1411이 임상 1상을 마치면서 앞서가는 상태일 뿐이다.
Aptamer는 체외진단제로의 응용 가능성도 매우 높다.
항체는 가지고 있는 표적 단백질에의 뛰어난 결합력과 효능에도 불구하고, 항체 투여 자체에 의한 면역반응 유도의 문제를 안고 있으며, 높은 제작비용과 함께 제작 과정에서도 표적 단백질이 native 상태인 것, 다른 단백질과의 복합체 상태인 것, glycosylation 되어 있는 경우에는 항체를 만드는 것이 매우 어려운 문제이다.
이에 비해 aptamer는 항체에 버금가는 표적 친화력을 가지고 있을 뿐 아니라 크기가 작고, 다양한 표적 분자들 (펩타이드, 세포막단백질, 복합체 상태의 단백질 혹은 당류 포함)에 대해서 발굴이 가능하기 때문에 선택된 RNA aptamer 분자가 생체 조직 특이적 혹은 질환 특이적 단백질에 대하여 분별력을 가질 수만 있다면, 이를 인식자로 활용한 aptamer 칩을 제작함으로써 감지 분석 장치 및 스크리닝에 이용할 수 있다.
세계 aptamer 시장은 2005년 화이자가 출시된 맥쿠겐이 출시 첫 해 예상액인 4000만달러를 2/4 분기에 이미 5710만달러의 매출을 기록, 가능성을 확인했다.
현재 aptamer가 지닌 치료제로서의 매력과 잠재적 시장성으로 인해 세계의 다국적 제약회사를 비롯한 중소기업들이 연구 추진 중에 있다.
특히 SELEX 기술의 경우, 전문 기업인 Archemix 와 머크, 화이자 등의 대형 제약회사들이 전략적 제휴를 통해 자금 조달 및 항암제, 질환 특이적 압타머를 개발하고 있다.
또 NOXXON사는 핵산 분해효소에 의한 핵산 가수분해를 막을 수 있는 거울상 압타머 (Spiegelmer)를 발굴할 수 있는 SELEX 기술을 개발했다.
진단제의 경우 aptamer 연구의 선두 기업인 SomaLogic사가 변형핵산을 이용한 고효율 SELEX 기술을 이용한 진단 aptamer를 발굴하고 있는 것으로 알려져 있다.
신약 개발을 위한 aptamer 기반 고효율 검색기술, aptamer를 이용한 단백질 측정용 micro array, aptamer 대량 합성 시스템 등의 기술 개발 분야는 기업을 중심으로 더욱 발전이 가속화 될 것이다. 단일클론 항체와 기능적으로는 유사하면서도 항체에 비해 제작이 용이하고, 물리, 화학적으로 안정한 장점들을 가지고 있기 때문에 항체를 대체하거나 보완할 수 있는 기대주로서 기업의 참여율은 점차 늘어날 전망이다.
라이보자임(Ribozyme: Ribonucleic acid + Enzyme)은 효소의 활성을 지닌 RNA 분자로서 RNA splicing, RNA processing, RNA genome 복제 등 유전자 발현 및 조절에 매우 중요한 역할을 담당하고 있다.
크기와 반응 양상에 근거하여 라이보자임을 각종 질환의 치료제로서 개발하기 위한 많은 연구가 진행되고 있으며, 표적 세포에의 도입 방법 및 안정성을 향상시키기 위한 시도가 병행되고 있다.
현재 상당 수의 trans-cleaving ribozyme에 대한 임상시험이 진행되고 있으며, 인체에 감염되는 바이러스를 타겟으로 한 억제제에 대한 연구가 다수를 차지하고 있다.
항HIV HH 라이보자임을 발현하는 레트로바이러스를 CD4 lymphocyte 나 CD34+ hematopoietic precursor cell에 감염시킨 후 HIV 환자에 적용시킨 임상 연구결과를 비롯하여, 간염바이러스를 타겟으로 한 라이보자임들이 개발됐다.
유방암에서의 Her2 mRNA를 타겟으로 한 Herzyme이 개발되었고, 유방암과 대장암 모델에서 VEGFR-1을 표적으로 한 Angiozyme이 항종양, anti-angiogenic, 항전이 효과를 인정받아 임상 2단계에 진입해 있다.
또한 암치료에 있어 trans-splicing ribozyme을 이용한 치료법은, 암세포만을 보다 효과적이며 특이적으로 치료할 뿐 아니라 동시에 치료유전자의 모니터링이 가능한 신 개념의 다기능 유전자 치료제로 주목을 받고 있다.
리서치업체인 BCC리서치에 따르면 세계 RNAi 시장은 올해 1억 7450만달러 규모에서 2012년 36억달러로 연간 83.4%의 폭발적인 성장이 예상된다.