새로운 항암제 설계에 도움
주요 암 단백질(cancer proteins) 가운데 하나인 Ski의 동정 결과가 미국의 저명한 학술지 "세포(Cell)", 최신호에 발표됐다.
미국 에너지성(U.S. Dept. of Energy) 산하 브루크헤이븐 국립연구소(Brookhaven National Laboratory)의 연구팀이 미국 에너지성과 국립보건원(National Institutes of Health), 담배-관련 질병 연구 프로그램(Tobacco-Related Disease Research Program), 썰장학재단(Searle Scholar Foundation), 리타알렌재단(Rita Allen Foundation) 등으로부터 연구비를 지원받아 수행했다.
발표된 내용에 따르면, Ski 단백질은 세포가 암으로 변하는 과정을 차단하는 다른 단백질의 기능을 방해함으로써 종양의 생장을 촉발시킨다. 따라서 Ski 단백질이 세포의 정상적인 기능을 교란하는 과정을 차단하기만 하면 종양의 성장을 효과적으로 억제하는 것이 가능하다. 이번 연구 성과를 발판으로 향후 개발될 것으로 기대되는 새로운 항암제의 약리 기전 또한 이 같은 Ski 단백질의 기능을 방해하는 것으로 볼 수 있다.
Ski 단백질에 의해 영향을 받는 세포 단백질은 전환성장인자-베타(transforming growth factor-beta ; TGF-b)라 불린다. 이 단백질은 세포의 과도한 성장이 일어나지 않도록 세포를 보호하는 기능을 갖고 있다. TGF-b의 기능은 교통 신호등에 비유될 수 있다. 이를 통해 세포가 분열 속도를 늦추거나 아예 멈추도록 지시할 수 있기 때문이다. 그러나 Ski 단백질에 의해 TGF-b의 기능이 방해를 받으면 세포의 성장이 정상적으로 조절되지 못하면서
TGF-b 단백질은 세포로 진입하지 않는 대신 세포 표면에 존재하는 수용체(receptor)와 결합을 형성해 세포 내부로 신호를 전달함으로써 자신의 기능을 발현한다. 이 과정에서 발생한 신호는 세포막(cell membrane)을 지나서 세포 내부에 존재하는 단백질로 전달된다. TGF-b 단백질에 의해 전달되는 신호는 세포질(cytoplasm)이나 핵(nucleus)에 존재하는 신호 전달 단백질(signaling protein) 모두에 영향을 미칠 수 있다. 이 같은 일련의 기작을 통해 TGF-b 단
TGF-b의 기능을 저해하는 Ski 단백질은 사람에 몸에 이미 존재하고 있는 물질이다. 그러나 바이러스가 체내에 침투하면 Ski 단백질의 과발현(overexpression)이 유도되거나 아니면 아예 새롭게 도입되는 일이 발생할 수도 있다. 이번 연구는 이 같은 두 가지 가능성 가운데 첫 번째 기작에 초점을 맞췄다.
연구진은 먼저 X-선 회절(X-ray diffraction) 기술을 활용해 Ski 단백질과 핵 신호 전달 단백질이 형성하는 복합체를 분자 수준에서 조사했다. 이 단백질 복합체의 결정이 얻어진 사례는 이번이 처음이다. 이 과정에서 연구진은 예상했던 대로 Ski 단백질이 세포질에 존재하는 신호 전달 단백질을 저해한다는 사실을 확인할 수 있었다. Ski 단백질이 핵 신호 전달 단백질과 결합하면 세포질의 신호 전달 단백질이 핵의 신호 전달단백질과 정상적으로 결합할 수 있는 길이 막히면서 신호 전달 단백질 기능이 붕괴하는 것이다.
이 같은 과정은 첨부한 그림-2를 보면 쉽게 이해될 수 있다. 그림-2는 Ski 단백질로 인해 신호 전달 단백질의 활성이 소실되는 기작을 설명한 그림으로 두 개의 신호 전달 단백질 사이에 Ski 단백질이 존재함으로써 두 단백질이 결합하지 못하는 것을 알 수 있다. 참고로 첨부한 그림-1은 Ski 단백질과 핵 신호 전달 단백질의 복합체를 도시한 것이다.
연구진은 X-선 회절을 통해 확보한 구조 분석 결과들을 통해 동정한 기작을 검증하기 위해 일련의 생화학적 실험들도 함께 시도했다. 이 작업에서도 Ski 단백질이 핵의 신호 전달 단백질과 결합한다는 증거를 발견할 수 있었다. 이번 연구 결과가 발표되기 전까지는 Ski 단백질이 특정 유전자 활성을 억제함으로써 종양 발달을 유도한다는 짐작이 고작이었다. Ski 단백질의 입장에서 보면 유전자를 억제하는 것보
연구진은 "지난 1980년대 초 슬로운케터링연구소(Sloan Kettering Institute)에서 처음으로 발견해 "Ski"란 명칭을 갖게 된 이 단백질은 종양의 성장을 일으키는 기능을 갖고 있으나 어떤 기작을 통해 이같은 기능이 발현되는가는 지금까지 수수께끼로 남아 있었다"며 "이번 연구 성과는 새로운 항암제를 설계하는데 큰 도움을 줄 것으로 기대된다"고 밝혔다.