KRAS(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) 변이 암의 치료 환경은 최근 일부 유망한 발전과 함께 빠르게 진전되고 있다.

KRAS 억제제 시장은 증가하는 암 발병률과 개인 맞춤 암 치료에 대한 수요 증가와 유망한 파이프라인으로 향후 몇 년 동안 고성장이 예상된다.

컨설팅 업체인 델브인사이트(DelveInsight)의 최신 보고서를 보면, 미국, EU4(독일, 프랑스, 이탈리아, 스페인), 영국, 일본 등 7대 시장의 KRAS 억제제 시장은 2022년 약 2.4억 달러로 추정되고, 2032년까지 연평균 32%의 고성장이 예상된다.

데이터 및 분석 회사인 글로벌데이터는 종양에서 KRAS 표적 약물의 글로벌 시장은 2029년까지 40억 달러 이상에 이를 것으로 추정했다.

델브인사이트의 보고서에 따르면, KRAS 변이는 췌장암에서 가장 빈번하고, 이어 대장암과 비소세포폐암에서 보이고 있다.

비소세포폐암에서 관찰된 가장 빈번한 KRAS 변이는 G12VC이고, 대장암과 췌장암은 G12D이다.

KRAS 변이 암의 치료 환경은 발전해 왔다.

백금 기반 약물(시스플라틴, 카보플라틴), 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀) 등의 화학요법 약물과 다른 약물들이 KRAS 변이 암 치료에 사용될 수 있다.

화학요법은 표적 치료제나 면역요법제 등 다른 치료제와 복합으로 빈번하게 사용됐다.

특정 표적 치료제는 암의 유형과 동반된 유전적 변화에 따라 사용될 수 있다.

2021년, 미국 FDA가 첫 KRAS 표적 약물을 승인함에 따라, 치료 환경은 급격한 진전을 보였다.

FDA는 2021년 5월 KRAS G12C 변이가 있고 최소 1회 이상의 사전 전신 치료를 받은 진행성 비소세포폐암 환자의 치료에 암젠의 루마크라스(Lumakras, sotorasib)를 가속 승인했다.

또한, 2022년 12월, 미라티 테라퓨틱스는 최소 1회 이전 전신 치료를 받은, FDA 승인 테스트에 의해 결정된, KRASG12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 성인 환자에 대한 표적 치료 옵션인 크라자티(Krazati, adagrasib)를 FDA에서 청신호를 받았다.

글로벌데이터에 따르면, 소분자 KRAS G12C 억제제인 크라자티가 2029년까지 전 세계 매출 12억 달러로 30.7%의 시장점유율을 확보할 것으로 예상돼, 미라티 테라퓨틱스가 급성장하고 있는 시장에서 선두주자로 부상할 것으로 전망했다.

지난달, BMS가 58억 달러에 미라티 테라퓨틱스의 인수를 제안했다.

암젠의 루마크라스는 2029년까지 전체 KRAS 표적치료제 시장의 25.4% 점유해, 매출 10억 달러로 2위를 차지할 것으로 예상된다.

미라티 테라퓨틱스는 3분기에 1640만 달러의 크라자티 매출을 보고한 반면, 암젠은 같은 기간 루마크라스의 매출 5200만 달러를 기록했다.

최근 암젠은 FDA 자문위원회에서 루마크라스의 연구결과에 의문을 제기해 타격을 입었다.

지난 10월, FDA 자문위는 1차 최종목표가 주요 임상시험에서 신뢰성 있게 해석될 수 있는지에 대해 의문을 제기했다.

FDA는 브리핑 문서에서 체계적 편견의 다수 원인을 지적했지만, 약물로부터 잠재적 이점을 여전히 있다고 보고 있다.

KRAS 표적 치료제의 등장은 비소세포폐암 치료의 전환점을 나타낸다.

글로벌데이터의 환자 기반 예측에 따르면, 8대 시장(미국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국, 일본, 중국)에서 2029년까지 크라자티와 루마크라스의 총 매출은 비소세포폐암 치료에서 14억 달러에 이를 것으로 추정된다.

또한, 두 약물은 대장암, 췌장암, 유방암, 난소암, 담관암 등 여러 고형암에 대해 여러 임상 시험을 진행 중에 있다

후보 약물

지금까지, FDA에서 암 치료에 승인된 KRAS 억제제 약물은 2개에 불과하다.

글로벌데이터에 따르면, 다른 KRAS 표적 치료제를 사용하는 110개의 다른 1상~III상 임상시험으로, 2019년 이후 이 분야는 크게 확대됐다.

2020년과 2021년에, 뚜렷한 성장 추세를 보여주는, 각각 14건과 33건의 연구가 진행 중에 있었었다.

KRAS 표적 치료제 개발에 대한 활발한 파이프라인과 적극적인 의지를 보여주는, 매년 51건의 진행 중인 임상시험으로, 이러한 증가세는 2022년과 2023년까지 이어졌다.

로슈의 디바라십(divarasib), 노바티스의 옵누라십(opnurasib)과 같은 KRAS 억제제와 함께, 또한, 레볼루션 메디슨스도 파이프라인에 3개 다른 KRAS 억제제로 중요한 변화를 일으키기 위해 경쟁하고 있다.

레볼루션 메디슨스의 G12C 변이 선택적 KRAS 억제제 중 하나는 RMC-6291이다.

이것은 비활성화된 KRAS 상태를 표적으로 하는, 승인된 KRAS 억제제 크라자티와 루마크라스와는 다른 작용 기전을 가지고 있다.

RMC-6291은 분자 접착제로, 활성 상태에서 KRAS G12C와 복합체를 형성하는 아주 흔한 단백질인, 사이클로필린(cyclophilin) A와 결합한다.

이밖에, 베라스템 온콜로지의 VS-6766(Avutometinib), 카디프 온콜로지의 온반서팁(Onvansertib), 임뮨니어링의 MM-1-104, 자코바이오 파마슈티컬스의 JAB-21822(Glecirasib), 브리지바이오 파마의 BBP-398, 데시페라 파마슈티컬스의 DCC-3116, 엘리시오 테라퓨틱스의 ELI-002, 인벤티스바이오의 D-1553, 그리스톤 바이오의 SLATE-KRAS, D3 바이오의 D3S-001, 미라티의 MRTX1133 등 많은 후보 약물들이 다양한 임상 단계에서 평가되고 있다.

암젠과 미라티 테라퓨틱스는 암 치료에 대해 KRAS 억제제를 발견하기 위한 경주의 최전선에 있다.

하지만, 현재 전망은 다른 KRAS 변이 차단에 큰 격차가 있는, 주로 G12C 변이 종양에 초점을 맞추고 있다.

현재 다른 변이에 대해 승인된 치료제가 없다는 점을 감안할 때, 상당한 미충족 욕구가 있음을 보여주고 있다.

이런 어려움을 인식한, 다수 저명한 업체들이 대안 KRAS 변이를 조사하고 비소세포폐암 이외의 종양을 표적으로 연구를 확대하고 있다.

이러한 초점의 변화는 광범위한 KRAS 변이를 해결하고 다양한 암 유형을 표적으로 할 수 있는 성공적인 약품의 개발로 이어질 가능성이 있다.