현재 3차 라인이나 이후에 특별히 승인된 치료제가 없어, 치료 옵션은 제한적인 소세포 폐암(SCLC)에 Notch 억제 리간드인 DLL3(Delta-like ligand 3) 표적 BiTE(bispecific TCE)가 매력적인 치료 표적으로 다가오고 있다.

DLL3는 환자의 약 85%~94%가 건강한 세포에서 최소한의 발현되는, SCLC 세포의 표면에서 DLL3 발현을 보인다는 점을 고려할 때, SCLC 환자에게 흥미로운 치료 전망을 제시하고 있다.

일부 DLL3 표적 치료제가 ADC(antibody-drug conjugates), TCE(T-cell engager) 분자, CAR(chimeric antigen receptor) 치료제 등, SCLC와 다른 신경내분비 암의 치료를 위해 개발되고 있다.

DLL3가 SCLS 치료의 중요한 방향임을 보여주는, DLL3 표적 약물 파이프라인이 크게 증가하는 등 다수 약물들이 임상 단계의 시작에 있다.

선두주자 암젠

암젠은 이중 특이 TCE(BiTE)인 타라타맙(tarlatamab, 이전 AMG 757)에 대한 긍정적 2상 연구 데이터를 최근 유럽의료종양학회(ESMO) 미팅에서 공유했다.

타라타맙에 대한 최신 결과는 종양 세포에 존재하는 DLL3 항원에 대한 관심을 재점화할 것으로 예상된다.

이는 2019년 애브비가 SCLC 치료에 3상 실패로 인해 항DLL3 ADC인 로바-T(Rova-T) 개발 중단으로, 좌절을 경험했던 표적이다.

타라타맙은 이미 경쟁에서 상당한 우위를 구축했고, DellLphi-301 연구의 잠재적인 성공으로 DLL3 시장에서 최초가 될 수 있다.

2상 DeLLphi-301 임상시험은 2개 이전 치료제를 받고 있는 SCLC 환자들에게 초점을 맞추었다.

항암제 개발에서 용량 최적화를 위해 FDA의 Project Optimus 이니셔티브에 맞춰 10mg과 100mg, 2가지 용량을 평가했다.

타라타맙 10mg은 40%의 ORR(목적반응률)을 보인 반면, 100mg 용량은 더 낮은 32%의 ORR을 달성했다.

특히 10mg 용량은 100mg 용량 그룹의 3.9개월에 비해 4.9개월의 더 긴 중위 PFS(무진행생존)를 보였다.

SCLC의 진행 단계에서 진단된 환자는 3년 생존율이 6%에 불과하다.

주요 부작용 중 하나는 10mg 그룹의 한 환자가 호흡 부전을 경험했다.

이는 시간이 지남에 따라 임상에서 의사의 친숙도와 안전성 결과가 입증될 때까지 약물의 초기 활용에 영향을 미칠 것으로 예상된다.

타라타맙은 우위를 점하고 있고, 승인되면 임상에서 DLL3/CD3를 표적으로 하는 최초의 검증된 사례가 돼 SCLC 시장에서 상당한 지배력을 가질 것으로 예상된다.

데이터 및 분석 회사인 글로벌데이터에 따르면, 타라타맙은 SCLC 환자들에게 획기적인 치료제가 될 수 있고, 2029년까지 7억 8800만 달러의 최고 매출에 도달할 전망이다.

파이프라인

현재, 타라타맙 이외에, 베링거인겔하임의 BI 764532, 하푼 테라퓨틱스의 HPN328, 암젠의 AMG-119, 퀴루 파마슈티컬스의 QLS31904 등 다수 DLL3 표적 치료제들이 1상이나 2상 임상시험에 있다.

BI 764532는 IgG 유사 스카폴드를 가지고 있는 이중특이 DLL3/CD3 항체이다.

HPN328은 3개의 인간화 항체 유래 결합 도메인을 포함하는 TriTAC(Tri-specific T Cell-Activating Construct).이다.

QLS31904는 다른 DLL3/CD3 이중 특이적 TCE이다.

AMG 119는 항DLL3 표적 결합 도메인을 암호화하는 자가 비활성 렌티바이러스 벡터를 가진 자가 T 세포를 형질전환에 의해 생성된 유전적으로 조작한 T 세포이다.

BCMA와 CD19를 표적으로 하는 전통적으로 FDA에서 승인된 세포 치료제에 앞서, 앞에, DLL3는 세포 치료제에 중요한 이정표를 제공하는, 고형암과 싸울 수 있도록 하는 첫 CAR 표적이 될 것으로 전망된다.