낭포성 섬유증을 유발하는 결함 CFTR 유전자를 교정하거나 대체를 목표로 하는 일부 흡입형 유전자 약품 프로젝트에 대한 연구가 진행 중에 있다.

낭포성 섬유증 공간은 안티센스 약품과 더 나아가서는 엑손 스키퍼(exon skippers)와 RNA 간섭 후보도 있지만, 대부분 유전자 치료제이다.

과거에 이런 메커니즘은 실패의 연속이었다.

임상, 전임상, 이런 모든 접근 방식은 이전에 실망했거나 증명되지 않은 상태로 남아 있다.

최근, 낭포성 섬유증 분야의 리더인 버텍스 파마슈티컬스는 파트너 모더나와 낭포성 섬유증에 대한 흡입 mRNA 후보 약품인 VX-522의 유망한 임상시험을 시작했다.

헬스케어 리서치업체인 EP(Evaluate Pharma)에 따르면, 가장 앞선 낭포성 섬유증 파이프라인은 4D 몰레쿠러 테라퓨틱스(4D Molecular Therapeutics)의 유전자 치료제인 4D-710이다.

작년 11월, 1/2상 임상에서 첫 번째 3명의 환자에 대한 중간 데이터에서 우수한 내성과 CFTR 유전자의 성공적인 이식을 보여주었다.

4D는 올해 추가 데이터와 함께, 현재 추가 3-6명의 환자를 연구의 두 번째 코호트에 등록하고 있다.

크리스탈 바이오텍(Krystal Biotech)은 흡입 유전자 치료인 KB407에 대한 2개 인간 임상시험을 시작했다.

임상시험은 2차 최종목표로 폐 기능 측정을 사용한다.

임상에서 다른 접근법은 스플리센스(Splisense)의 올리고(oligo) SPL84의 형태인, 안티센스이다.

이것은 낭포성 섬유증 환자의 약 0.2%에서 발견되는 것으로 추정되는, 3849+10kbase(Kb) C→T 스플라이싱 변이인, 특이하고 매우 드문 변이를 가진 환자를 대상으로 한다.

mRNA 프로젝트보다 소분자인, SPL84는 흡입했을 때 스스로 세포 안으로 들어갈 수 있고, 지질 나노입자 운반체를 없엘 수 있다.

1/2상 시험은 내성과 예비 효능을 평가할 예정이다.

이전, 애로우헤드(Arrowhead)와 이오니스(Ionis) 모두 전임상에서 실패한 후, 1상 흡입 RNAi 또는 안티센스 프로젝트를 중단했다.

반면, 애로우헤드는 전임상 개발에서 2세대 버전으로, 다시 시도하고 있다.

트렌스레이트 바이오(Translate Bio)의 흡입형 mRNA는 2년 전 초기 임상시험에서 실패했다.

2021년 말 트랜스레이트를 인수한 사노피는 낭포성 섬유증에 대한 mRNA 치료제를 더 이상 고려하지 않고 있다.

또한, 많은 전임상 후보들도 mRNA 또는 유전자 치료제이지만, 더 많은 색다른 메커니즘이 연구되고 있다.

엘록스 파마슈티컬스(Eloxx Pharmaceuticals)은 리보솜에 결합하고 난센스 변이에 의해 유발되는 코돈 판독의 조기 정지를 방지하는, 비기능적 CFTR 단백질의 생산으로 이어지는, 소분자 ELX-02를 개발하고 있다.

작년 9월, 회사는 약품의 피하 제형이 2상에서 실패해, 개발을 종료했다.

회사는 피하 주사보다 흡입 제형이 더 효과가 있을 것으로 기대하고 있다.

스플리센스도 엑손 스키퍼와 함께, 이런 조기 정지 코돈 메커니즘을 찾고 있다.

SPL23은 조기 정지 코돈을 우회하고 활성 CFTR 단백질의 생산을 허용함으로써, CFTR 전사체에서 엑손 23을 건너뛰도록 유도한다고 회사는 주장하고 있다.

테세라 테라퓨틱스(Tessera Therapeutics)는 유전자 라이터(Gene Writers)라고 불리는 것을 연구하고 있다.

그것은 단일 뉴클레오티드의 수정, 짧은 DNA 서열의 삭제 또는 삽입, 엑손 또는 전체 유전자를 게놈에 기록을 가능하게 한다.

2021년 말, 회사는 낭포성 섬유증 재단(CFF)과 이 기술을 질병에 적용하기 위한 협약을 체결했다.

이밖에도 라르크투루스, 비링거인겔하임 등 다수 바이오파마 기업들이 낭포성 섬유증 치료에 흡입 버전의 개발에 나서고 있다.

흡입 유전자 치료제가 낭포성 섬유증에 효과를 입증하기 위해서는 강력하고 설득력 있는 임상 데이터가 필요하다.