바이오파마 기업들은 차세대 면역항암제로 부상하고 있는 LAG-3(Lymphocyte Activation Gene-3) 길항제 R&D에 영향을 미칠 수 있는 기회를 모색하기 위해 노력하고 있고, 개발 중인 치료제는 LAG-3 길항제의 새로운 접근법에 초점을 맞추고 있다.

LAG-3는 T세포 활성화와 사이토카인 분비를 억제해 면역항상성을 보장함으로써 작동한다.

다양한 유형의 림프구에 차등 억제 효과를 발휘하고 면역 반응 억제에 PD-1과 시너지 효과를 보여준다.

BMS와 머크(MSD)가 최근 각각의 LAG-3 약품에 대한 차세대 면역항암제로서 가능성을 보인 임상 데이터를 발표해, 올해 ASCO(미국임상종양학회) 콘퍼런스에서 화제가 될 전망이다.

BMS는 LAG-3 차단제 리라틀리맙(relatlimab, BMS-986016)과 PD-1 약품 옵디보(Opdivo)의 복합이 옵디보 단독에 비해 진행성 흑색종 환자의 무진행생존을 보인 결과를 내달 초 가상 ASCO 콘퍼런스를 앞두고 발표했다.

MSD는 LAG-3 파베젤리맙(favezelimab)과 PD-1 키트루다(Keytruda)의 복합이 전이성 대장암에 잠재력을 보인 1상 임상 데이터로 경쟁에 합류했다.

BMS는 이번 결과는 지난 10여 년 사이에 표준요법으로 확립된 전이성 흑색종에서 옵디보 등 PD-1 단독요법에 대한 통계적 이득을 보인 첫 용법이라고 밝혔다.

전이성 또는 절제 불가한 질병을 가진 환자들을 대상으로 2/3상RELATIVITY-047 임상 데이터는 ASCO에서 발표할 예정이다.

복합요법을 받은 환자들의 경우, 중앙 무진행 생존(PFS)은 10.12개월로 옵디보 단독요법 4.63개월보다 유의하게 길었다.

고정 용량 복합의 PFS 이득은 초기, 첫 번째 스캔 당시 관찰됐고 시간이 지남에 따라 일관되었다.

예비 분석에서, 리라틀리맙+옵디보 복합은 사전 지정된 서브그룹과 성층 인자와 상관없이 PFS를 연장했다고 BMS가 설명했다.

안전성 측면에서 옵디보 단독요법과 비교해 복합요법에서 임상적으로 유의한 문제를 발견하지 못했다.

하지만, 복합 그룹에서 3/4등급 약물 관련 부작용은 18.9%인 반면, 옵디보 단독요법은 9.7%였다.

중단율은 복합 요법(14.6%)이 옵디보 단독(6.7%)에 비해 높았다.

BMS는 “이번 결과는 미국 FDA와 다른 규제당국에 제출될 수 있는 근거로 사용될 것”이라고 말했다.

MSD는 종양이 완전 제거된 1명 등 5명6.3%) 환자에서 종양 감소를 보인 전이성 대장암 환자의 소그룹에서 파베젤리맙의 긍정적 1상 연구 데이터를 발표했다.

다른 치료에 반응하지 않는 전이성 대장암 환자 80명을 대상으로 LAG-3 표적 항체 파베젤리맙+키트루다 복합은 중앙 2.1개월의 무진행 생존, 전체 생존 기간은 약 8.3개월이었다.

반면, 종양이 PD-L1의 높은 수치를 발현한 36명의 환자 그룹에서 복합요법은 더 우수했다.

이는 환자의 11.1%에서 종양을 감소시켰고, 중앙 12.7개월 생명연장을 보였다.

치료 1년 후, 전체 복합 그룹의 40.8%와 비교해 이런 환자의 51%가 여전히 생존했다.

반면, 파베젤리맙 단독요법을 받은 20명 환자 중, 치료에 반응한 없었다.

MSD가 올해 말 시작할 예정인 대장암에 3상 연구 외에도, 혈액암, 신장암, 비소세포 폐암 등 다양한 다른 암에 복합요법을 테스트하고 있다.

약품 개발 경주

MSD, BMS와 다른 회사들은 다 많은 환자들에게 도움을 주기 위해 키트루다, 옵디보와 같은 PD-1 차단제를 개발하기 위해 LAG-3 항체를 개발하고 있다.

PD-1 억제제는 종양이 면역시스템에 의해 쉽게 타깃이 되지 않기 때문에 환자의 약 1/5 정도에서만 반응하는 이런 유형의 암에 낮은 반응율을 가지고 있다.

매크로제닉스(MacroGenics)와 노바티스는 LAG3 약품을 연구하고 있다.

종양은 LAG-3와 PD-1을 자극해 백혈구를 지치게 한다.

매크로제닉스의 테보텔리맙(Tebotelimab, 이전 MGD013)은 PD-1과 LAG-3를 대상으로 하는 계열의 첫, 이중특이, 4가 DART 다트 분자이다.

후보 약품은 PD-1과 LAG-3를 부수적 또는 독립적으로 결합하고 하고 이러한 비다중 억제 경로를 중단하여 지친 T-세포 기능을 추가로 복원하도록 설계됐다.

노바티스의 LAG525(IMP701)는 다양한 고형 종양을 치료하기 위해 개발되고 있는 시험 중인 분자이다.

이는 알려진 LAG-3 리간드 MHC 클래스 II가 LAG-3에 결합되는 것을 차단하는 고친화성, 리간드 차단, 인간화 LAG-3 IgG4 항체이다.

임뮤텝(Immutep)이 LAG525 개발을 시작했고 현재 노바티스가 호주의 생명공학 회사인 프리마 바이오메드(Prima BioMed)와 공동으로 진행하고 있다.

일본 도쿄대학의 연구팀이 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020년 9월에 발표한 연구 논문을 보면, 지금까지 LAG-3를 타깃으로 최소 13개 후보가 개발 중에 있다.

항 LAG-3 차단 항체인 Sym022, TSR-033, REGN3767, LAG525, INCAGN2385-101, BI754111과 길항 이중특이 항체 MGD013(anti-PD-1/LAG-3), FS118(anti-LAG-3/PD-L1), XmAb22841(anti-CTLA-4/LAG-3) 등이 단독요법 혹은 PD-1/L1 항체와 복합으로 다양한 암에 임상 중에 있다.