B형 간염(HBV) 치료제 개발에 RNAi 기술이 주목을 받고 있는 가운데 일부 업체들이 HBV 치료에 첫 RNAi가 되기 위해 경주하고 있다.

유전자가 잠재적으로 해로운 단백질을 만드는 것을 막는 RNA 간섭 약품은 오랫동안 잠재적인 해결책으로 여겨져 왔고, 최근 몇 년 동안 큰 진전을 보이고 있다.

이런 약품들은 표면 항원으로 알려진 HBV가 면역체계를 속이고 회피하는데 사용하는 표면항원으로 알려진 단백질의 생산을 차단하는 것을 목표로 한다.

단기적으로 다른 약품과 RNAi 치료제 복합은 치료 없이 바이러스를 평생 동안 통제할 수 있을 것으로 기대하고 있다. 이것은 '기능적 치료'로 알려져 있다.

4개의 경쟁 프로그램이 선두에 섰는데, 그 중 애로우헤드(Arrowhead)와 디세르나(Dicerna )의 2개 프로그램이 세계 톱 제약사들의 관심을 끌었다.

J&J는 2018년 애로우헤드의 프로그램을 인수한 반면, 로슈는 작년 디세르나의 권리를 라이선스했다.

바이오테크놀로지(Vir Biotechnology)는 알닐람(Alnylam)의 프로그램을 발전시키고 있다.

펜실베이니아 생명공학인 아르부투스 바이오파마(Arbutus Biopharma)도 관여하고 있다.

모두 인간 테스트를 진행하고 있고, 그 중 3곳이 2상 연구에 있다.

이런 치료제들 중 어느 것이 기능적 치료 제공에 도움이 될 수 있는지는 불확실하다.

대규모, 장기간 연구가 필요한 이유다,

HBV는 전 세계에서 약 2.6억 명이 영향을 받고 있는 것으로 추정된다.

현재 길리어드 사이언스의 폴리메라제 억제제 비리어드(Viread) 등 이용할 수 있는 약품이 있지만, 아직 치유할 수 있는 치료제가 없어, 업체들은 그 공백을 메울 수 있기를 바라고 있다.

대부분의 사람들은 제때에 HBV 감염을 떨쳐낼 수 있지만, 대다수의 어린이와 소수 성인의 경우 HBV 감염은 만성으로 발전하고 간암뿐 아니라 간경변으로 이어질 수 있으며, 동시에 다른 사람에게도 바이러스를 전염시킬 수 있다.

만성 HBV로 매년 약 90만 명이 사망하고 있다.

ILC: 긍정적 데이터 발표

일부 업체는 최근 런던에서 열린 국제간학회(ILC) 온라인 미팅에서 HBV에 대한 임상데이터를 발표했다.

애로우헤드 파마슈티컬과 파트너인 J&J는 HBV 감염 환자에 대한 RNAi 약품을 테스트하는 2상 연구의 최신 업데이트를 제공했다.

ILC(International Liver Congress) 가상 미팅에서 발표한 데이터를 보면, 약품을 3회 투여 받은 환자의 39%가 마지막 주사를 맞은 후 48주에서 HBV의 주요 바이오마커에서 지속적인 감소를 보였으며, 이는 치료의 장기지속 효과의 가능성을 보여준다.

발표자들은 그 결과가 현재 연구가 진행 중인 항바이러스제와 함께 약물의 장기 검사를 뒷받침한다고 말했다.

연구에서, 항바이러스제를 받은 만성 HBV 환자에게 각각 28일 간격으로 3번의 RNAi 주사를 투여한 반면, 다른 약물을 계속 주었다.

이후 48주 동안 여러 시점에서 평가했다.

회사 측은 JNJ-3989의 첫 투여 후 392일 후와 마지막 투여 후 336일 후, 38명의 환자 중 15명이 혈액에 표면 항원의 수치가 매우 낮음을 의미하는 여전히 반응자였다고 밝혔다.

가장 일반적 부작용은 주사부위 반응이었지만, 한 환자가 간 효소의 급등이 있었다.

J&J와 애로우헤드는 이번 결과는 RNAi 기반 치료가 장기간 표면 항원의 지속된 감소를 유도한 첫 번째이고 장기간 치료의 평가를 지지한다고 말했다.

임상 2b 연구는 48주간 다른 약품과 복합으로 RNAi 치료의 매달 용량의 효능을 테스트하고 있다.

비르와 알닐람은 현재 표준치료인 뉴클레오티드/뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NRTIs)에 대한 만성 HBV 환자에서 RNAi VIR-2218의 긍정적 2상 데이터를 공개했다.

VIR-2218은 HBV X 유전자의 보존 지역을 표적으로 디자인됐다.

알닐람이 2017년 비르에게 라이선스하기 전 원래 ALN-HBV-02로 알려진 이 약품은 10억 달러 상당의 전염병 딜의 일환이다.

VIR-2218은 전체 10개 HBV 유전자형에서 cccDNA와 통합된 DNA 모두로부터 모든 HBV 전사효소를 잠재우기 위해 설계됐다.

비르 연구는 HBsAg란 표면 항원의 수치를 낮추는데 초점이 맞춰져 있다.

24명의 환자를 대상으로 진행 중인 테스트에서 50mg 용량 수준에서 환자의 서브셋은 12주에서 HBsAg 수준의 최대 감소를 달성했다,

VIR-2218로 치료받은 환자에서 기준치보다 평균 1.5 log10의 감소를 보였다.

비르는 HBsAg의 감소는 초기 반응과 지연 반응인 최소 두 가지 패턴 다른 코호트에서 지속적으로 관찰됐다고 말했다.

아르부투스(Arbutus)는 이미 HBV 분야에서 더 큰 업체들은 따라잡기 위해 고군분투하고 있는 회사인 어셈블리 바이오사이언스(Assembly Biosciences)와 제휴를 했다.

최근 두 회사 사이의 합의에 따라, 어셈블리의 리드 중요 억제제 ABI-H0731은 아르부투스의 RNAi 기반 HBV 후보 AB-729와 뉴클로오티드 역전사 억제제와 복합으로 테스트할 예정이다.

안티센스 프로젝트

다른 분야에서, 안티센스(antisense) 프로젝트를 개발하기 위해 경쟁하고 있다.

GSK가 개발한 안티센스 약품은 확산된 질환에 대한 기능적 치료의 기대를 갖게 하는 2상 임상에서 HBV 억제를 보였다.

2a 임상시험에서, GSK3228836은 4주 치료 후 위약에 비해 만성 HBV 감염의 두 가지 바이오마커인 HBsAg과 HBV DNA를 줄일 수 있었다.

이번 연구는 이전 항바이러스 치료받은 환자 4명과 HBV 약물 치료를 새로 받은 12명이 참여했으며, 두 그룹 모두 29일 이후 3로그(99.9%) 이상 HBsAg 수치의 감소를 경험한 환자가 6명이었다.

큰 반응자 4명에서, 바이오마커 수치가 검출 한계 이하로 떨어졌고, 6개월 동안 지속된 1 케이스도 있었다.

반면, 이전 치료받지 못한 12명의 환자 중 5명은 2-log(90%) 혹은 이상 더 큰 HBV DNA 감소가 있었다.

GSK는 임상 2b를 연말 전에 시작할 계획이다.

GSK3228836은 체내 모든 바이러스의 흔적을 표적으로 삼을 수 있고 만성 감염을 발전을 차단할 수 있는 직접적으로 바이러스 DNA를 표적하고 있다.

GSK는 오랜 파트너인 이오니스(Ionis)로부터 2개 약품 딜의 일환으로 작년 라이선스했다.

아르부투스는 경구 캡시드(capsid) AB-506을 만성 HBV 환자를 대상으로 1상 연구에서 2명의 건강한 사람이 질병으로 발전해 연구를 중단했다.

로슈는 지난 1월 안티센스 HBV 약품을 폐기했지만 디세르나(Dicerna)와 2억 달러 딜 후 다시 뛰어들었다.