뒤셴 근이영양증(DMD)에 대한 첫 유전자 요법 실험이 시작된 지 거의 15년이 지난 지금, DMD 유전자 치료제의 꿈이 현실로 다가오고 있다.

DMD는 유전적 돌연변이에 의해 발생하는 진행성 근육 낭비 질환이다.

돌연변이 유전자는 DMD가 X 관련 질환이 되게 하는 X 염색체에 있다.

MDA(Muscular Dystrophy Association)에 따르면 DMD의 첫 번째 징후는 어린 소년들이 걷기를 시작하고, 일반적으로 2세에서 5세 사이에 더 많은 이동을 시작하면서 나타난다.

그러나 이 병은 다리에만 영향을 주는 것이 아니라, 온 몸의 근육에도 영향을 미친다.

가장 골치 아픈 증상은 호흡곤란으로 호흡기가 필요할 수 있다.

심장과 호흡기 케어의 향상으로 인해 DMD를 앓고 있는 소년의 수명은 꾸준히 (10대부터 30대 초반까지) 증가하고 있다.

이런 경과에도 불구하고 대부분의 DMD 환자는 호흡기 장애나 감염, 심근병증으로 20~30대에 사망한다.

NS 파마는 엑손 53 스키핑(exon 53 skipping)을 할 수 있는 DMD 유전자의 변이가 있는 DMD 환자의 치료에 빌텝소(Viltepso, viltolarsen)를 12일 미국 FDA에서 승인을 받았다.

이 제품은 이런 유형의 돌연변이를 가진 환자에게 FDA가 승인한 두 번째 표적 치료제이다.

최종 임상

수년 동안 직면해 있는 모든 어려움에도 불구하고, 일부 주요 3상 임상이 임박하는 등 현재 DMD에 일부 유전자 치료제가 개발되고 있다.

현재 미국에서 솔리드 바이오사이언스, 사렙타 테라퓨틱스, 화이자 등 3개 업체가 임상 시험을 경주하고 있다.

솔리드 바이오사이언스의 SGT-001은 AAV9 바이러스 벡터에 의해 수용된 마이크로디스트로핀(microdystrophin) 유전자와 관련이 있다.

AAV9는 특히 근육 세포에 잘 침투하는 AAV의 일종이다.

회사는 지난 5월 ASGCT(American Society of Gene and Cell Therapy) 가상 미팅에서 임상 업데이트를 발표했다.

마이크로디스트로핀 발현은 디스트로핀 관련 단백질이 안정화되고 근육에서 nNOS(neuronal nitric oxide synthase) 이란 주요 효소의 활성이 회복된 치료 후 90일 근육 생체검사를 통해 관찰됐다.

하지만, I/II상 임상시험(IGNITE DMD)은 여전히 FDA에 의해 보류되고 있다.

사렙타 테라퓨틱스는 임상시험에 SRP-9001 Micro-dystropin과 GALGT2라는 2개 DMD 유전자 치료제가 있고 하나의 치료제 GNT0004 Micro-dystropin(Genethon)은 전임상 단계에 있다.

SRP-9001은 근육과 심장 세포에 침투하는 AAVrh74란 AAV의 다른 혈청형과 마이크로디스트로핀 유전자가 포함되어 있다.

이는 현재 I/II 상 연구에서 평가하고 있다.

지난 6월, 사렙타는 4~7세 4명 소년에 대한 예비 결과를 JAMA Neurology에 발표했다.

SRP-9001은 1년 관리 후까지 안전하고 우수한 내약성을 보였다.

치료 후 12주에서 근육으로 발현된 디스트로핀의 평균 비율은 무려 95.8%에 달했다.

소년들이 획득한 모든 기능 개선은 치료 후 최소 1년간 유지되었다.

중요한 것은 심각한 부작용은 없었다는 점이다.

SRP-9001은 4-7세 소년 41명을 대상으로 II상 시험(Study 102)을 진행 중이며 2021년 초에 결과가 나올 것으로 예상된다.

FDA는 최근 SRP-9001에 대해 패스트트랙 지정을 허가했다.

GALGT2는 디스트로핀 유전자를 전달하는 대신 근육 기능에도 중요한 GALGT2 유전자를 전달한다.

이것은 현재 4세 이상 6명의 소년들을 대상으로 1/2상 연구를 진행하고 있다.

화이자의 유전자 치료제 PF-06939926은 미니디스트로핀 유전자를 운반하는 AAV9 바이러스다.

회사의 가장 최근 Ib상 연구 결과는 지난 5월 ASGCT 미팅에서 발표됐다.

1상 임상시험은 위약 비교가 아니지만, 치료받은 어린이를 DMD의 알려진 자연사와 비교할 수 있다.

화이자에 따르면, DMD(6~12세)가 있는 9명 소년들의 예비 데이터에서 약품의 정맥주입 동안 우수한 내약성을 보였다.

주사 후 12개월 동안, 소년들은 미니디스트로핀 발현의 유의한 개선과 개선된 근육 기능 향상이 지속됐다.

저용량을 받은 3명의 환자는 근육에서 평균 디스트로핀 발현율은 2개월에서 28.5%, 12개월 21.2%로, 고용량을 투여받은 6명의 환자는 2개월에 48.4%의 디스트로핀 발현율을 보였으며 이 중 3명은 12개월에 50.6%의 발현율을 보였다.

3건의 심각한 부작용이 발생했지만, 2주 이내에 해결됐다.

화이자는 PF-06939926에 대해 연말까지 연구를 시작할 계획이다.

세 회사 모두 다른 버전의 미니디스트로핀을 사용하고 있다.

솔리드는 질산화물 신타아제라는 효소의 결합이 함유되기 때문에 차이가 있지만 사렙타와 화이자 모두 이를 제거했다.

이런 데이터는 근육을 안정시키기 위한 유전자 치료제와 섬유증, 염증 등 서브 질환을 치료하기 위한 소분자 치료제 등과 복합요법에 대한 문을 열어 줄 수 있다.

이는 향후 10년 안에 엄청 어려운 진단에서 관리 가능한 질병으로 전환될 수 있다고 전문가들은 진단했다.