인지 완화를 위한 질병 조절 약품 필요 시급
400건 이상 임상시험과 질병 차단과 미충족 욕구 충족을 위한 시도로 수십억 달러 투자에도 불구하고, 알츠하이머병(AD)에 대한 신약은 지난 17년간 승인되지 않았다.
AD 약품 개발 파이프라인은 모든 적응증 사이에서 최대 실패율 중 하나로 간주되고 있다.현재 AD의 경쟁 환경이 단지 질병 증상 치료를 목적으로 하는 약품을 제공하고 있어 새로운 질병조절약품(DMD)의 필요성이 시급한 실정이다.
하지만 일부 주요 제약사들은 AD 연구를 이미 중단하고 있다.R&D 실패의 유의미한 양을 고려할 때, 제약사들은 신약 개발에 대한 의욕을 저하시킬 수 있다.
파이프라인현재 AD 치료는 도네피질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine) 등 3개 콜린에스테라제 억제제, 메만틴(memantine) 등 1개 NMDA-R(N-methyl-D-aspartate receptor) 길항제, 메만틴과 도네피질의 복합제 등 5개 약품이 증상 치료에 승인됐다.
이는 효능, 관리 경로, 투여 빈도 등에서 많은 필요성이 있다.
현재 파이프라인에는 타우 단백질(tau protein), 베타 아밀로이드 단백질(β-amyloid protein), BACE1(Beta Secretase1) 억제제, 아세틸콜린(acetylcholine)과 글루타민산(glutamate) 등 5-HT2A 세로토닌 수용체 등을 표적으로 하는 다양한 약품들이 개발되고 있다.AD 약품 개발 시장은 6개 후보 약품을 가진 릴리. 5개 약품이 있는 바이오젠, 각각 3개 후보 약을 보유한 로슈, AC 임뮨, 모르포시스(MorphoSys), 2개 후보를 가진 에자이 등 많은 대형 바이오파마가 있다.
바이오스페이스의 알츠하이머 보고서에 따르면 지난 13일 기준, 글로벌 임상 등록 기관인 clinicaltrials.gov에 등록된 AD 임상에 활동/모집/비모집하는 임상시험 수는 670건 이상이었다.컨설팅업체인 글로벌데이터의 보고서를 보면 미국, 일본, EU5 등 7대 시장에서 현재 모든 단계에서 개발 중인 AD 약품은 117개로 이 중 최종 단계 개발은 12%에 불과하고, 소분자와 단클론항체가 파이프라인을 지배하고 있다.
지난 7월 발표한 한 논문에서는 42건 임상 3상에 28개 약품, 83건 임상 2상에 74개 약품, 31건 임상 1상에 30개 약품이 있다.UsAgainstAlzheimer의 7월 보고서도 임상 3상 26개 약품, 임상 2상 72개 약품 등 향후 5~10에서 마케팅될 가능성을 가진 개발 중에 있는 AD 약품 98개에 초점을 두었다.
올해 일부 대규모 임상 3상 실패에도 불구하고, 이런 보고서들은 알츠하이머 파이프라인은 여전히 강력함을 보여주고 있다.
자료:바이오스페이스
임상 3상
AD 파이프라인에서 가장 유망한 약품인 바이오젠과 파트너인 에자이의 아두카누맙(aducanumab)의 지난 3월 중단에 이어 9월 초기 AD 치료에 엘렌베세스타트(elenbecestat)의 임상 3상을 중단했다.
바이오젠과 에자이의 잇따른 연구 중단 후 , 이 분야에서 전문가들은 뇌에서 아밀로이드를 표적으로 하는 아두카누맙과 비슷한 메커니즘을 가진 BAN2401에 기대를 하고 있다.
이로 인해, 바이오젠과 에자이는 최종 임상에 BAN2401 하나만 보유하게 됐다.BAN2401은 지난 3월 임상 3상에 진입했고 AD 파이프라인에서 새로운 가장 유망한 약품으로 간주되고 있다.
릴리는 솔라네주맙(solanezumab/LY2062430)이란 임상 3상 항 베타 아밀로이드 항체를 가지고 있다.이 약품과 관련된 1차 목표는 기억과 인지 감퇴를 완화하는 것이다.
이 약품은 뇌에 아밀로이드 플라크 형성의 증거에 대한 증상이 없는 성인 1150명과 관련된 임상 3상과 AD 원인 변이를 가진 490명 비증상적 승인에서 솔라네주맙과 간테네루맙(gantenerumab)을 비교하는 임상2/3 대규모 협력 임상(DIAN-TU)에 현재 모집 등 11개 등록된 연구를 하고 있다.이런 협력은 릴리, 로슈, 아비드 라디오파마슈티컬(Avid Radiopharmaceuticals), 얀센, AA(Alzheimer’s Association), NIA(National Institute on Aging), AMP(Accelerating Medicines Partnership), 워싱턴대학 등이다.
2개 임상 3상(EXPEDITION, EXPEDITION 2)은 이전 완료했고 각각 1040명 AD 환자와 관련이 있었다.치료와 위약군 사이에 인지엣 차이는 없었지만 경증 AD 환자에서 위약군과 비교해 인지 감퇴가 더 느림을 보였다.
이후 3개 임상(EXPEDITION 3, EXPEDITION EXT, EXPEDITION PRO)은 인지 감퇴 완화 등 1차 목표에 도달하지 못해 중단됐다.로슈는 베타 아밀로이드 억제제인 간테네루맙을 현재 연구하고 있다.
이전 임상 실패 후 부활한 간테네루맙은 4개 임상 3상에 있다.아비드와 릴리는 AD 환자에 타우 결합 PET 영상약품 플로타우시피르(flortaucipir) F 18에 대한 임상 3상의 긍정적 결과를 올해 초 보고했다.
PET 영상촬영은 67명의 사후 평가 등 정상에서 치매에 이르는 인지도를 가진 156명의 말기 환자에게 실시했다.플로타우시피르는 타우와 베타 아밀로이드 플라크 밀도 등 뇌에서 AD 관련 변화를 유의미하게 발견할 수 있다.
에이지테라피스(AZTherapies)는 항염증제와 크로몰린(cromolyn) 흡입제와 경구 이부프로펜의 복합인 ALZT-OP1 복합제를 연구하고 있다.현재 620명의 초기 AD 환자를 대상으로 인지 감퇴에 대한 복합제의 임상 3상을 진행하고 있다.
아카디아 파마슈티컬의 피마반세린(pimavanserin/ACP 103)은 SSIA(selective serotonin inverse agonist)이다.현재 피마반세린의 효능과 안전성을 평가하기 위해 광범위한 치매 환자에 대한 3개 임상 3상을 등록 중에 있다.
인트라 셀루라 테라피스(Intra-Cellular Therapies)는 세로토닌, 도파민, 글루타메이트 신호에 동시에 영향을 주는 분자인 루마테페론(lumateperone/ITI-007)을 개발하고 있다.임상 1b/2 연구에 이어, 흥분 감소에 약품의 효능과 안전성을 연구하는 임상 3상에 AD 환자 등177명 치매 환자를 모집하고 있다.
하지만 임상 3상은 류마테프론(lumateperone)의 중간 분석에 루마테페론의 효능 부족으로 조기 종료됐다.아바니르 파마슈티컬(AVANIR Pharmaceuticals)은 중수소화 덱스트로메토판(dextromethorphan/d6-DM)과 초저용량 퀸니딘(quinidine) 등 2개 승인 약품의 복합을 연구하고 있다.
AVP-786는 현재 PBA(pseudobulbar affect) 치료에 승인된 뉴덱사(Nuedexta/AVP-923)의 차세대 버전이다.오츠카와 룬드벡은 AD 환자의 흥분과 행동 증상의 치료에 렉술티(Rexulti, brexpiprazole)를 개발하기 위해 협력하고 있다.
렉술티는 정신분열증과 우울장애 치료에 미국 FDA에서 이미 승인됐다.머크(MSD)는 AD 환자의 불면증 치료에 이미 승인된 벨솜라(Belsomra/suvorexant)를 연구하고 있다.
일부 임상들이 AD와 관련된 인지 감퇴를 개선이나 완화하지 못했기 때문에 중단했지만 연구자들은 아밀로이드 표적이 AD의 잠재적 치료법이 될 것으로 기대하고 있다.단클론항체와 BACE1 억제제, 단클론항체와 타우 치료의 복합 등 더 많은 복합요법이 이 분야에서 일반적 추세가 될 수 있다.