샤이어, 로슈, 사노피 등 투여기간 연장 개발 경쟁…ISTH, 유망한 데이터 발표
혈우병에 대한 20년간 새로운 혁신이 없은 후 환자 치료의 패러다임을 변경할 장기 활성 치료제들이 수년전 시장에 진입했다.
그러나 이런 장기 활성 치료제들은 매일에서 매주까지 치료 사이에 시간을 늘렸을 뿐이다.반면 유전자 치료제들은 수년까지 치료 사이의 기간을 확대했고 혈액질환을 치료할 수 있었다.
현재 혈우병 관리는 적절한 인자(factor) 최저치를 유지하기 위해 빈번한 정맥 주입이 필요한 인자 대체 치료제들을 기반으로 하고 있다.중요한 미충족 욕구는 추가 치료제에 남아 있다.
환자들이 너무 자주 치료 받고 있어 새로운 치료 옵션이 분명히 필요하다.혈우병에 대부분 유전자 치료제들은 초기 단계에 있지만 이런 치료제들이 유망함을 보여주고 있다.
유전자 치료제들과 다른 일부 유망한 약물들이 최근 베를린에서 열린 ISTH(International Society on Thrombosis and Haemostasis) 2017 회의에서 발표됐다.바이오마린은 15명의 심각한 환자를 대상으로 실시한 혈우병 A 유전자 치료제 BMN 270의 임상 1/2 연구 데이터를 발표했다.
연구에서 BMN 270을 받은 환자들은 1년 후 50% 이상 평균 및 중위수 FVIII 수준을 유지했다.반면 24주까지 저용량을 받은 환자들은 심각한 혈우병에서 경증으로 개선을 보였다.
고용량 환자들 중 6명 중 5명이 출혈이 없었고 5% 이상 수준에 도달한 후 FVIII 주입이 필요 없었다.바이오마린은 올 4분기 임상 3상을 시작할 계획이라고 밝혔다.
애널리스트들은 BMN 270은 2019년 초에 출시될 수 있고 혈우병 A에 대한 첫 유전자 치료제가 될 수 있을 것으로 예상했다.스파크 테라퓨틱스와 산가모 테라퓨틱스도 각각 혈우병 A에 대한 유전자 치료제를 개발하고 있다.
두 회사는 각각의 후보에 대한 강력한 전임상 데이터를 보유하고 있고 현재 임상 1상 연구에 등록하고 있다.스파크는 FDA에서 현재 검토하고 있는 드문 실명에 대한 유전자 치료제가 있어 이 분야에서 선구자이다.
스파크는 혈우병 B 치료제 SPK-9001에 대한 초기 데이터를 이미 발표했고 ISTH에서 업데이트를 제공했다.10명의 환자들 중 5명은 현재 1년 이상 치료를 받고 있고 한명은 18개월 전에 유전자 치료제를 받았다.
10명 환자 중 9명이 SPK-9001를 받은 후 출혈이 없었고 주입률은 99%까지 감소했다.18개월 전 치료받은 1명은 정상의 약 33%의 안정 단계 FIX 수치를 보였다.
유전자 치료 이전 해에 환자들은 FIX의 98회 투여와 4번 돌발 출혈을 경험했다.
블록버스터 잠재력
유전자 치료제들은 파이프라인에서 가장 흥미롭고 생명을 변경하는 치료인 반면 출시됐을 때 블록버스터 잠재력이 있는 일부 최종 단계 혈우병 약물들이 있다.이 중 하나는 사노피와 파트너십에 있는 알니람 파마슈티컬이다.
알니람과 사노피는 ISTH 2017 컨퍼런스에서 Fitusiran의 임상 2상 데이터를 발표했다.
임상 2상 OLE 확대 연구는 혈우병 A 환자 27명, B 환자 6명 등 총 33명을 20개월간 평가했다.연구결과, Fitusiran 그룹은 항트롬빈이 약 80% 저하됐고 연간 출혈률 개선을 보였다.
알니람과 사노피의 Fitusiran은 한달 피하주사제로 개발되고 있다.ATLAS 연구의 결과가 성공한다면 두 회사는 FDA에 신약 신청을 할 예정이다.
알니람과 사노피는 후보 약물인 fitusiran의 임상 3상 ATLAS 연구를 시작한다고 밝혔다.Fitusiran은 혈우병과 드문 출혈장애의 치료에 개발 중인 RNAi(RNA interference) 치료제이다.
임상 3상 연구는 억제제와 환자들이 받고 있는 예방요법과 복합 혹은 없이 혈우병 A, B 환자가 참여한 3건 임상에서 fitusiran의 안전성과 효능을 평가할 계획이다.Fitusiran 최대 단기 경쟁자는 로슈의 임상 3상 emicizumab으로 예상된다.
로슈는 emicizumabd은 이전 예방적 바이패싱 약물과 비교해 79%까지 출혈률을 감소를 보인 내부 환자 비교 등 모두 12개 2차 종점에 도달했다고 밝혔다.ISTH 컨퍼런스에 혈우병 A 억제제와 함께 어린이에서 emicizumab의 효능을 평가한 HAVEN 2를 발표했다.
두 연구 데이터는 emicizumab의 승인을 위해 FDA와 EMA에 제출했다.Emicizumab은 억제제와 함께 혈우병 환자에게 연구하고 있고 애널리스들은 연 최고 매출은 50억 달러에 이를 것으로 추정했다.
이 후보 약물은 출혈을 의미있게 감소한 반면 일부 안전성 이슈가 있다.로슈는 부작용이 있는 이런 환자 모두는 샤이어의 페이바(Feiba)로 치료받았다고 주장했다.
샤이어는 로슈의 혈우병 치료제 후보인 emicizumab (ACE910)에 대해 독일 법원에서 가처분신청(injunction)을 했다.가처분 신청은 로슈가 emicizumab의 임상 3상 HAVEN 1 연구에서 발생한 심각한 부작용의 부정확하고 오해시킬 언급은 물론 emicizumab으로 통제되지 않은 돌발출혈의 적정 치료에 대한 잘못된 정보를 유포하고 있다고 주장했다.
샤이어는 돌발 출혈에 대한 잘못된 정보와 바이패싱 약물인 페이바를 폄하하는 것으로 이를 보고 있다.샤이어의 페이바는 혈우병 A, B 환자의 출혈 예방과 통제에 승인됐다.
로슈의 emicizumab은 임상 3상에 있고 4주마다 투여할 수 있다.가처분 신청은 로슈는 1차 출혈 종점보다는 2차 출혈 종점을 프로모션하고 있다고 주장했다.
샤이어의 9일 가처분신청에 이어 New England Journal of Medicine은 임상 3상 HAVEN 1 연구 데이터를 발표했다.연구에서 emicizumab은 온-디멘드(on-demand) 바이패싱 약물과 비교해 87% 추혈을 줄인 것으로 나타났다.
샤이어는 최근 혈우병 A 환자의 치료에 재조함 FVIII 유전자 치료제 후보인 SHP654의 승인을 찾는 FDA에 IND(investigational new drug) 신청을 했다.샤이어의 후보 약물은 간에 선택적 표적으로 하는 혈우병 A 치료에 개발되고 있다.
시장억제제와 함께 혈우병 A 시장은 바이패싱 약물 페이바와 노보세븐(NovoSeven)을 보유한 샤이어와 노보노디스크가 지배하고 있다.
컨설팅업체인 글로벌데이터는 emicizumab은 더 큰 투여 편리성으로 억제제와 비억제제 혈우병 A 시장 모두에서 높은 점유를 할 것으로 예상했고 2026년 26억달러의 매출을 예측했다.
혈우병 시장은 수십년간 침체돼 있지만 높은 혁신적 기술들이 향후 5년간 가장 치열한 시장 중 하나로 만들 것으로 예상된다.혈우병 치료 시장은 향후 수년간 저성장이 예상된다.
글로벌데이터의 최신 보고서를 보면 혈우병 치료제 시장은 2016년 67억 달러에서 2026년 약 80억 달러 규모로 연평균 1.8% 성장할 전망이다.저성장 원인이 될 요인들은 혈우병 A, B로 진단된 어린이와 성인 환자에서 정기 예방의 더 높은 비율과 장기 지속 인자와 대체 응고촉진제 등 신약의 론칭과 사용과 관련됐다.
혈우병 A 시장은 일부 비교할 수 있는 속효성 재조합 인자(factor) VIII(rFVIII) 치료제로 복잡하다.개발자들은 2014년 이후 장기 지속 rFVIII 제품의 출시가 이런 침체를 자극하기를 기대하고 있지만 이런 약물로 전환은 예상보다 더 느릴 것으로 보고서는 예측했다.
침체는 혈우병 A 환자의 예방 세팅에 투여 빈도의 의미 있는 감소로 전환되지 않는 FVIII의 제한된 반감기 확장 때문이다.2019년 출시가 예상되는 대안 응고촉진제의 시장 확대에 도움이 될 것으로 분석했다.
보고서는 이런 약물들이 성공하기 위해서는 특별한 약가 전략을 따라야 한다고 권고했다.혈우병 치료와 관련된 비용은 지속적으로 상승하기 때문에 가격 전략이 신제품의 성공을 위한 키라고 강조했다.
약물이 제공하는 장점에도 불구하고 로슈는 장기 활성 rFVIII에 대한 제한된 프리미엄을 찾을 것으로 예상했다.