지난 20년 동안 건선 치료 환경은 역동적인 변화를 보였다.

최근 수십 년 동안 몇 가지 표적 치료법이 등장했지만 치료에 대한 반응률은 낮으며, 특정 환자군에 한정되고 장기간에 걸쳐 내약성을 가진 치료제에 대한 상당한 욕구가 있다.

2000년대 초 바이오로직 치료제의 등장과 이후 T세포 표적 치료제와 종양 괴사 인자(TNF) 억제제의 개발은 환자에게 국소 스테로이드제, 타르제, 경구제, 광성요법 등 전통적인 치료법을 넘어서는 치료 옵션을 제공했다.

중증 건선 환자들은 깨끗한 피부를 위해 삶을 변화시킬 수 있는 잠재력을 전달하는 더 안전하고 효과적인 치료 옵션을 가지게 됐다.

현재 개발에서 가장 혁신적인 치료제로는 JAK(Janus kinase) 억제제와 최신 게임 체인저 TYK2(Tyrosine kinase 2) 억제제가 있다.

하지만 JAK 억제제를 둘러 싼 논란으로 TYK2 억제제가 주목을 받고 있다.

전문가들은 TYK2 억제제가 건선 치료에 혁명을 불러 올 잠재력이 있다고 평가하고 있다.

Tyk2는 JAK1, JAK2, JAK3 등 JAK 계열의 첫 구성원이다.

세포내 신호 키나아제인 TYK2는 면역 매개 질병의 중심인 만성 염증의 사이클에 중요한 사이토카인 주도 면역과 전염증성 신호 경로를 매개한다.

TYK2는 IL-23, 1형 IFN 유도 반응의 신호를 매개하지만 IL-6, 조혈 성장 인자와 IL-2 계열 등 다른 키나아제에 의해 매개되는 사이토카인 반응은 매개하지 않는다.

TYK2 신호는 건선, 낭창, 염증성장질환 등 다양한 면역 매개 질환의 병리생리학에 관여한다.

Tyk2 억제제의 파이프라인에는 Tyk2 선택 소분자뿐만 아니라 이중 Jak1/Tyk2 특이 억제제 와 일부 다중 표적 Tyk2 억제제 등이 있다.

현재 가장 앞선 Tyk2 억제제는 건선에 3상 프로그램에서 평가되고 있다.

선택적 Tyk2와 이중 Jak1/Tyk2 억제제가 연구되고 있는 다른 적응증은 전신성 홍반성 낭창, 궤양성 대장염, 크론병, 건선 관절염, 비감염성 포도막염, 아토피 피부염, 탈모증, 백반증 등이 있다.

Tyk2 억제제에 관심을 가진 빅 파마는 BMA와 화이자이다.

정맥주사로 더 통제하기 어려운 유형의 건선에 대한 기존의 많은 치료제와 달리, BMS의 듀크라바시티닙(BMS-986165) 등 TYK2 억제제는 환자에게 편리함을 제공할 수 있는 경구 치료제로 평가되고 있다.

BMS는 건선 3상 임상에 있는 듀크라바시티닙(deucravacitinib) 등 이런 메커니즘을 이용한 3개 임상 프로젝트에 참여하고 있다.

듀크라바시티닙의 3상 연구 결과는 주목을 받았다.

상당수의 환자가 건선 부위 및 심각도 지수(PASI) 75 반응을 달성했다.

듀크라바시티닙(이전 BMS 986165)는 Tyk2의 경구 선택적 알로스테릭 억제제로 건선, 건선 관절염, 루푸스, 염증성장질환 등 여러 면역 매개 질환에서 연구되고 있다.

BMS는 건선에 3상 연구에서 듀크라바시티닙을 평가하고 있다.

BMS처럼, 화이자는 순수한 Tyk2 억제제인 PF-06826647을 가지고 있다.

화이자의 브레포시티닙(Brepocitinib, PF-06700841)은 선택적 국소 TYK2와 JAK1 억제제이다.

이 후보는 BMS의 듀크라바시티닙과 동일한 세팅에인 건선에 대해 2상 연구의 데이터가 내년 초에 발표될 예정이다.

다양한 적응증에서 듀크라바시티닙의 연구를 진행 중인 BMS와 달리, 화이자는 PF-06826647를 훨씬 덜 광범위한 프로그램으로 수행하고 있다.

이 약품은 국소 제형으로 건선과 아토피 피부염과 경구 제형으로 건선 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 백반증, 전신 홍반성 낭창, 탈모증과 화농성 땀샘염의 잠재적 치료에 2상 임상에 있다.

최근 갈라파고스는 건선 환자 대상 1b상 연구에서 티로신 키나제 2(TYK2) 억제제 GLPG3667을 사용한 톱라인 결과를 보고했다.

4주에서, 고용량 그룹의 환자 10명 중 4명은 베이스라인부터 PASI 50이 최소 50% 개선된 반면, 위약군은 10%였다.

이밖에도, 인사이트의 바리시티닙(Baricitinib), 갈라파고스의 GLPG-3121, 해스코 파마슈티컬스의 FTP 637, 세레움의 SDC-1801, 온코스텔래의 OST-246, OST-246, 에스커 테라퓨틱스 의 ESK-001 등이 건선의 잠재적 치료제로 평가되고 있다.

안전성 이슈

Tyk2가 Jak 패밀리의 일부이고 일부 Jak 억제제가 감염과 혈전 문제가 지적되고 있어, 향후 데이터는 이런 부작용에 초점이 맞춰질 것으로 예상된다.

테라반스(Theravance)와 J&J이 개발하고 있는 프로젝트 등 다른 프로젝트들은 독성에 대한 의문을 제기하는, Jak 계열 전체에 걸쳐 더욱 광범위하게 작용한다.

테라반스/J&J의 TD-1473은 부작용 가능성을 줄일 수 있는 최소 전신 흡수로 장에서 국소적으로 작용한다.

이 프로젝트는 염증성 장질환에서만 조사되고 있지만, 테라반스는 각각 천식과 코로나19에 테스트하고 있는 흡입 범Jak 억제제 TD-8236과 TD-0903을 보유하고 있다.

온코스텔래(Oncostellae)도 제한된 경쟁약품 OST-122로 표적 접근 방식을 취하고 있다.

최근 갈라파고스는 예상치 못한 약동학 프로필로 인해 Jak1/Tyk2 억제제인 GLPG3121의 1상을 중단했다.