폭넓은 환자 투여 가능…1년 4회 투여 편의성 '장점'
궤양성 대장염은 대장에 염증 또는 궤양이 생기는 자가 면역 질환으로 아직 원인이 밝혀지지 않은 만성 염증성 질환이다. 궤양성 대장염은 환자의 90% 이상에서 혈변이 주요 증상으로 나타나며, 완치가 어려운 질환 특성상 ‘관해’에 치료 목표를 두고 있다.
궤양성 대장염의 치료는 약물 치료, 생물학제제 및 수술적 치료가 있으며 지난해 11월 스텔라라(성분 우스테키누맙)가 중등도에서 중증 활성 궤양성 대장염치료제로 허가를 받으며 치료 옵션을 하나 더 늘리게 됐다.스텔라라는 기존 궤양성 대장염 치료제 연구 설계에서 한 단계 나아가 ‘조직학적-내시경적 점막 개선’을 평가변수로 사용했다. 조직학적-내시경적 점막 개선은 조직 검사 및 대장 내시경 검사 동안 관찰된 이미지를 통해 대장 점막 병변의 상태를 평가하는 방법으로, 임상 증상이 호전되는 것을 기준으로 한 임상적 반응 및 임상적 관해보다 좀 더 근본적인 치료여부를 검정할 수 있는 방법이다.
허가 임상을 중심으로 살펴보면 유도 연구에서 스텔라라 ~6 mg/kg을 투여한 환자의 18.4%가 8주차에, 유지 요법을 받은 환자의 42.4%가 투여 44주차에 조직학적-내시경적 점막 개선이 보고됐다.메디팜스투데이는 이현석 칠곡경북대학교병원 소화기내과 교수와 인터뷰를 통해 국내 궤양성 대장염 치료 환경과 현주소, 인터루킨억제제인 스텔라라가 궤양성 대장염 치료영역에서 가진 의미를 짚어봤다.
-중등도 이상의 궤양성 대장염의 치료 목적은 무엇인가?
과거 궤양성 대장염 치료는 증상을 조절하는 데에 주력했다. 증상이 좋아지면 치료 목표에 달성한 것으로 간주했다. 하지만 관련 연구가 계속되고 치료 기간도 길어지면서, 증상이 없어져도 염증은 남아 있어 질환이 진행되는 경우도 나타났다.
이런 상태가 장기간 지속되면 심하게는 대장암까지 발생할 수 있다.그래서 최근에는 증상이 나타나지 않는 ‘증상적 관해’에 더해 염증 자체를 없애는 데에 치료 목표를 두고 있다. 즉, 내시경으로 장의 점막을 확인했을 때 병변이 발견되지 않는 ‘점막 치유’까지를 치료 목표로 삼고 있다.
-궤양성 대장염의 치료에서 생물학적 제제를 사용 비율은 어느 정도인가?
궤양성 대장염 치료제는 중증도에 따라 종류가 다양하다. 증상이 심하지 않은 환자들은 5-ASA(아미노살리실산, 5-aminosalicylic acid)이나 스테로이드, 면역조절제로 치료하고, 이것들로 치료가 되지 않으면 생물학적제제 등 단계적으로 치료 약물을 달리한다.국내 궤양성 대장염 환자 중 생물학적제제를 사용하는 비율은 약 10%다. 지금까지 국내에서 사용되던 생물학적제제로는 TNF억제제, 인테그린억제제, 저분자물질의 경구용 제제 등이 있다.
최근 인터루킨억제제 스텔라라도 승인을 받아 치료에 쓰이고 있으며 생물학적제제로 치료를 받는 환자는 계속 증가할 것으로 보인다. 궤양성 대장염은 완치가 어려운 만성 염증성 질환이라, 증상의 호전에 더해 점막 치유나 조직학적 개선 등에 도달하는 데로 치료 목표가 확장되고 있기 때문이다.-인터루킨 억제제인 스텔라라의 작용 기전에 대해 설명 부탁드린다.
스텔라라는 Il-12(인터루킨-12)와 IL-23(인터루킨-23) 수용체에 공통으로 붙는 P40(p40 subunit)이라는 물질을 억제한다. IL-12, IL-23의 신호 전달 체계를 차단하지 않으면 신호전달경로’가 활성화되는데 이것이 염증을 유발하고, 지속하게 하는 경로가 된다. 임상적으로 이 신호전달 경로가 과도하게 활성화되면 궤양성 대장염이 지속되고 조절이 안 된다는 것이 입증됐다. 스텔라라는 바로 이 경로(IL-12, IL-23의 신호전달 경로)를 차단해 염증을 억제하도록 돕는다.
-기존에 사용되던 TNF-α억제제와 스텔라라의 차이점은 무엇인가?TNF-α억제제는 신체 광범위한 부위에 작용한다는 점에서 스텔라라와 다르다. TNF-α는 광범위한 부위에 작용하기 때문에 이상반응이나 부작용, 감염이 발생할 확률이 비교적 높다. 반면 인터루킨 억제제는 면역 질환에서 중요한 역할을 담당하는 신호전달 경로를 표적으로 차단한다는 점에서 TNF-α 억제제보다 이상반응, 부작용 및 감염의 위험이 상대적으로 낮다.
기존에 사용되던 TNF-α 억제제의 치료 반응률은 약 60~70%다. 그 중에서도 30~40%는 시간이 경과하면 약효가 떨어진다. 결과적으로 전체 TNF-α 억제제 투여 환자의 약 절반가량은 약효의 문제로 다른 약을 사용해야 한다.스텔라라의 경우 기존 TNF-α억제제 치료에 반응하지 않거나 TNF-α억제제를 사용하기 어려운 환자에게 사용할 수 있기 때문에 의료진으로서는 치료 옵션이 넓어졌다고 볼 수 있다.
-자가면역질환에 스텔라라가 다양하게 작용하는 것에 어떤 의미가 있는가?생물학제제 혹은 생물학제제가 아닌 약제를 투여하는 1만 2093명의 건선 환자를 대상(인당 평균 기간 3.3년)으로 한 PSOLAR 연구가 7년 2개월에 걸쳐 진행됐는데 스텔라라를 투여한 환자의 종양 발생률, 심각한 감염 발생률, 사망률 등이 다른 생물학적제제나 생물학적제제가 아닌 약제보다 낮게 나타났다.
스텔라라는 건선에서 이미 장기간 안전성이 입증된 치료제이고 궤양성 대장염 환자를 대상으로 진행한 임상 연구에서도 빠르고 강력한 증상 개선 효과와 우수한 장기 내약성을 입증한 바 있다. 면역력이 저하된 상태이거나 고령의 환자들에게도 사용할 수 있는 약제라는 것에 의미가 있다고 생각한다.-조직학적-내시경적 점막 개선을 달성했다는 것은 어떤 의미인가?
조직학적-내시경적 점막 개선은 엄격한 기준을 적용한 궤양성 대장염 치료 목표로 내시경으로 봤을 때 활동성 염증이 없는 데 더해, 현미경 검사를 동원해 염증 부위의 조직 검사를 진행했을 때도 염증 세포가 발견되지 않는 호전 상태를 의미한다.이전의 궤양성 대장염 치료제 임상 연구 당시엔 조직학적 관해 개념이 구축되지 못한 상태라 관련 데이터가 없었지만 스텔라라의 임상 연구 결과 상당수 환자들이 조직학적 관해에 도달했다는 데에 의의가 있고 이를 통해 좀 더 좀 더 엄격한 치료 목표로 나아가고 있다고 볼 수 있다.
내시경적 점막 개선과 조직학적 관해에 도달했다는 것은 그만큼 남아 있는 염증이 없거나 적다는 의미를 담고 있다. 이는 장기적으로 증상이 없는 관해를 유지하는 데 도움이 된다.-스텔라라 투여 횟수는 1년에 4번이다. 환자들의 치료 유지에 영향을 미치는가?
이는 조기에 관해 유도를 달성하는 데 필요한 과정이라고 볼 수도 있다. 하지만, 무증상 상태로 관해기가 장기간 유지되고 있는 경우에도, 여전히 환자들이 자주 병원을 방문해야 하는 점, 특히 정맥 주사로 관해 유지 치료를 하고 있는 환자들은 장기적으로 매번 시간을 내어 정맥으로 약제 투여를 받아야 하는 점은 많은 환자들이 부담스러워하고 있다.
1년에 4회 스텔라라를 투여한다는 것은 다른 약과 비교했을 때 가장 큰 장점이자 차별점이다. 스텔라라는 처음에만 정맥 주사로 투여하고, 그다음부터는 피하주사로 투여한다. 기본적으로 석 달에 한 번 투여하기에 환자들이 직접 병원을 방문하는 횟수에 대한 부담이 줄어들게 될 것이다.특히 유지 치료는 피하 주사로 진행되므로 정맥 주사 투여를 받는 기존의 약제에 비해 상대적으로 시간적인 부담이 줄어들게 될 것으로 보고 있다.
-스텔라라로 치료 효과를 본다면 언제까지 치료를 지속할 수 있는지 궁금하다.스텔라라는 2011년 판상 건선 치료제로 허가를 받은 것을 시작으로, 작년 궤양성 대장염까지 허가 받은 치료제로 부작용이 적고 약효가 오래 유지된다. 궤양성 대장염 치료에서 스텔라라의 유지 연구는 현재 54주까지의 연구결과가 발표돼 있다. 해당 연구는 총 5년까지의 장기 연구로 진행되고 있는데, 연구 결과에 따르면 첫 투여만으로도 8주차에 임상적 반응이 있거나 관해에 이른 환자도 있었다.
물론 아직 보험 급여 전이기에 임상 연구 결과만 존재하지만, 스텔라라는 다른 치료제에 비해 부작용이 적은 장점이 있다. 이미 보험 급여를 받은 크론병의 경우, 여러 환자들이 장기간 스텔라라로 치료를 받고 있는데 궤양성 대장염에서도 비슷한 효과를 보일 것으로 예측된다.