> 뉴스 > 뉴스 > 의료/병원
       
PCSK9에 의한 LDL-수용체 분해기전 세계 첫 규명
서울대병원, 핵심단백질 발견…이상지질혈증 치료제 개발 새 방향 제시
2019년 11월 19일 (화) 11:28:19 조정희 기자 news@pharmstoday.com

간세포에서 PCSK9에 의한 LDL-수용체의 분해기전이 국내 연구진에 의해 세계 최초로 규명돼 이상지질혈증 치료제 개발의 새 방향성을 제시했다는 평가를 받고 있다.

왼쪽부터 김효수교수, 장현덕 교수
19일 서울대병원에 따르면 연구중심병원 프로젝트 염증·대사유니트의 김효수, 장현덕 교수팀은 PCSK9가 LDL-수용체를 파괴시키는데 CAP1 단백질이 필수적이라는 사실을 발견하고 그 기전을 규명했다.

LDL-콜레스테롤은 간에서 만들어져 혈관을 통해 세포막과 호르몬 생성의 재료로써 각 장기에 보급되는데, 혈중 수치가 높으면 혈관 벽에 침착되면서 죽상동맥경화증을 일으키고 심근경색증, 뇌경색증을 초래해 나쁜 콜레스테롤로 알려졌다.

혈중 LDL-콜레스테롤은 간세포 표면에 존재하는 LDL-수용체와 결합한 뒤 분해돼 담즙으로 소모되고 배설된다. LDL-수용체의 수가 간세포 표면에 많이 있을수록 혈중 LDL-콜레스테롤을 낮출 수 있다. 즉 수용체는 좋은 일을 하는 단백질인데, 이를 파괴하는 것이 PCSK9 단백질이다.

현재 나쁜 PCSK9를 억제하는 항체를 개발해 시판하는 글로벌제약사가 있지만, 그럼에도 PCSK9가 LDL-수용체를 파괴하는 이유는 밝혀지지 않았었다.

LDL-콜레스테롤은 간세포 표면의 LDL-수용체와 결합하면, 클라스린이라는 세포 내 유입경로를 통해서 간세포로 들어간다. LDL-콜레스테롤은 분해되고, LDL-수용체는 다시 세포표면으로 이동해 재활용된다.

연구진에 따르면, 이 때 CAP1 단백질이 LDL수용체와 결합한 PCSK9을 카베올린이라는 세포내 유입경로로 끌고가 LDL-수용체가 재활용 되지 못하고 리소좀을 통해 분해 되도록 한다. 결국 PCSK9 단백질이 LDL-수용체를 분해하기 위해서는 CAP1 단백질이 필수라는 것이다. 

CAP1이 PCSK9과 결합하여 LDL 수용체를 지질 뗏목으로 유도, 카베올린, 리소좀을 거쳐 분해시키는 과정.
연구팀이 CAP1 결손시킨 쥐를 만들어 연구한 결과, CAP1가 결손된 쥐는 간세포 표면에서 LDL-수용체가 증가해 정상 쥐보다 혈중 LDL-콜레스테롤 수치가 현저히 낮았다. PCSK9을 바이러스로 만들어 쥐에 정맥 주사해 간의 LDL-수용체를 인위적으로 파괴했을때도 CAP1 결손쥐에서는 LDL-수용체 파괴 현상이 눈에 띄게 완화됐다.

또한 LDL-콜레스테롤이 현저히 낮은 사람들에서 보고된 PCSK9 유전자 변이들을 찾아 분석한 결과, 변이형 PCSK9은 CAP1과의 결합에 장애가 있다는 것을 밝혔다. 이들의 PCSK9 단백질은 CAP1과 결합되지 않는 것으로 나타났다. 즉, 좋은 역할을 하는 LDL-수용체가 파괴되지 않고 누적되기에 그 결과 혈중 LDL-콜레스테롤이 현저히 낮게 유지될 수 있다는 것이다.

서울대병원 연구팀은 현재 CAP1 단백질의 작용을 차단하는 선택적 억제제를 개발하고 있으며 고지혈증과 지방간 등 대사성 질환의 증상을 완화시킬 수 있는 지 확인하고 있다.

김효수 교수는 “환자의 콜레스테롤 수치를 획기적으로 낮추면서 사망률을 줄이는 PCSK9 억제 항체의 작용기전을 최초로 규명해 다른 신약을 개발하는 전기를 마련했다”며 “이를 통해 신약 개발이 가시화되도록 박차를 가하고 있다”고 전했다.

이번 연구는 심장혈관 학계의 세계 최고 권위지인 ‘유럽심장학회지(European Heart Journal, IF; 23.239) 온라인으로 최근 출판됐다. 

조정희 기자의 다른기사 보기  

     
전체기사의견(0)  
      자동등록방지용 코드를 입력하세요!   
 
   * 200자까지 쓰실 수 있습니다. (현재 0 byte/최대 400byte)
   * 욕설등 인신공격성 글은 삭제 합니다. [운영원칙]
전체기사의견(0)

신문사소개기사제보광고문의불편신고개인정보취급방침이메일무단수집거부청소년보호정책
제호:메디팜스투데이  |  04714 서울특별시 성동구 왕십리로21길 10-1 3층 (행당동 286-44)  |  Tel 02)2293-3773  |  Fax 02)364-3774
사업자등록번호:110-81-97382  |  등록번호: 서울, 아00051  |  등록연월일:2005.09.12
편집인:고재구  |  발행인:고재구 (주)메디팜스  |  청소년보호책임자:발행인:고재구
Copyright © 2008-2019 메디팜스투데이. All rights reserved.