정원일 교수 "간세포와 비실질세포 간 직·간접 상호작용 이해 필요"
알코올성 간질환 치료를 위한 새로운 약물 개발이 속도를 내기 위해서는 각 단계별 간세포와 간내 비실질세포들 간의 상호작용에 대한 이해가 필요하다는 의견이 제시됐다.
한국과학기술원 의과학대학원 정원일 교수는 최근 발표된 '알코올성 간질환 치료를 위한 간성상세포의 기능 연구에 대한 동향' 보고서를 통해 이 같이 밝혔다.정 교수는 "그 동안 알코올성 간질환 치료제 연구가 간세포 내에서 알코올 대사의 이상에 초점을 맞춰 진행됐다면 최근에는 실질세포인 간세포와 비실질세포들 간의 상호작용이 알코올성 간질환의 발병기전에서의 중요한 역할이 밝혀지고 있다"고 말했다.
예컨대, 간세포와 인접한 간성상세포(heptic stellate cell)와 쿠퍼세포(Kupffer cell)가 직접적으로 간세포와의 상호작용을 통해, 또는 간내 다양한 면역세포와의 간접적인 상호작용을 통해서도 알코올성 간질환의 발생과 진행에 영향을 미친다는 것이다.
실제 간내 상주 대식세포인 쿠퍼세포는 알코올 섭취에 의해 증가된 장내 미생물이 분비하는 리포폴리사카라이드(LPS)가 쿠퍼세포의 톨유사수용체(TLR4)에 결합해 TNF-α, 인터루킨(IL)-1, IL-6, ROS와 같은 염증매개물질의 생성을 촉진한다. 이 중 TNF-α 는 알코올성 지방간의 발생에 중요한 역할을 하는 싸이토카인으로, 마우스와 인간의 간내 SREBP1c의 전사를 증가시켜 간내 지방산의 합성을 증가시키는 것으로 알려져 있다.
이와는 대조적으로 쿠퍼세포/대식구에 의해 분비되는 인터루킨(IL)-6 는 간세포 내 STAT 3를 활성화시켜 알코올성 지방간을 보호하는 작용을 한다. 또 합성 double-stranded RNA인 polyinosinic-polycytidylic acid (poly I:C) 자극에 의해 활성화된 TLR 3는 쿠퍼세포와 간성상세포에서 IL-10 분비를 통해 알코올성 지방간을 완화시킨다고 보고되고 있다.정 교수는 "알코올성 지방간염의 발생에서는 세균의 과증식과 장내 미생물총의 불균형이 중요한 기전으로 밝혀지면서 프로바이오틱스, 항생제, TLR4 길항제를 통한 장내 미생물총의 조절이 알코올성 간질환 치료에 중요한 타깃이 되고 있다"고 전했다.
또한 간내 비실질세포들은 간세포 뿐만 아니라 알코올성 간질환의 모든 단계에서 중요한 역할을 함으로써 치료 타깃으로서 간세포와 함께 고려돼야 하며, 알코올성 지방간의 치료의 경우 엔도카나비노이드는 매력적인 치료 타깃이 될 수 있다는 설명이다.그는 "CB1 수용체 결손 마우스는 지방간의 발생에 저항성이 있고, CB2 수용체 결손 마우스는 지방간의 발생을 유발하기 때문에 CB1 국소 길항제나 CB2 작용제는 알코올성 지방간의 완화를 위해 시도될 수 있는 치료제가 될 것"이라며 "쿠퍼세포 내 활성산소를 발생하는 NOX을 표적으로 활성산소를 억제하는 치료도 흥미로운 치료 타깃이 될 수 있다"고 밝혔다.
호중구의 간내 침윤은 알코올성 지방간염의 특징적인 발병기전으로 호중구의 침윤을 유도하는 IL-8 과 CXCL1 역시 염증을 감소시키는 중요한 치료 타깃이 될 수 있으며 IL-22 또한 항산화, 항세포자멸사, 항지방간, 항미생물 효과로 인해 매력적인 치료 타깃으로 꼽힌다.NK 세포를 매개로 하는 활성화된 간성상세포의 사멸은 알코올성 간섬유화의 치료 타깃이 될 전망이다.
정 교수는 "간섬유화 초기 IFN-γ의 투여와 IFN-γ 와 TGF-β 중화 항체의 병용 투여는 알코올성 간섬유화 치료에 가능한 접근법이 될 수 있다"면서 "더욱이 ADH3를 타깃으로 하는 간섬유화 치료에 있어서 새로운 시도가 있고, 실제로 마우스에 ADH3차단제인 4-methylpyrazole의 투여가 간섬유화를 완화시켜 향후 추가적인 연구가 필요할 것"이라고 내다봤다.그는 "알코올성 간질환의 발병기전에 대한 이해가 최근 많은 진보를 이루었지만, 동물모델의 부족과 함께 동물실험과 임상시험 간의 불일치로 인해 새로운 약물의 개발이 더디게 진행되고 있다"며 "각 단계별 간세포와 간내 비실질세포들 간의 세포-세포 상호작용을 통한 지방간 및 간섬유화의 발병에 대한 이해가 필요하다"고 덧붙였다.