예상규 교수 "STAT3 억제제 전임상서 효과 입증…임상단계 개발 시급"

종양세포와 종양 미세환경 사이의 상호작용을 매개로 항종양 면역작용을 하는 STAT3((signal transducer and activator of transcription 3) 단백질을 항암제 타깃으로 주목할 필요가 있다는 제언이 나왔다.

예상규 서울대 의대 교수는 최근 '항암제 타깃으로서 STAT3 단백질의 중요성과 암미세환경에 대한 고찰' 기고를 통해 "STAT3는 암 치료에서 성공 가능성이 매우 높은 단백질로 기대되고 있다"고 밝혔다.

예 교수에 따르면 STAT3는 많은 종양에서 과발현하고 있으며, 종양 미세 환경에서 종양세포 및 면역세포에서 지속적으로 활성화돼 있다고 보고되고 있다.

STAT3 과발현은 암을 유발하고 발전시키는 여러 다양한 유전자의 발현을 조절하기 때문에 암, 염증 및 면역 질환의 치료를 타깃으로 하는 연구가 진행돼왔다.

STAT3 단백질의 활성화를 억제하면 궁극적으로 암세포의 증식 및 전이를 저해해 암세포 치료에 대한 효과를 높일 수 있기 때문이다.

예 교수는 "STAT3의 활성은 유방암, 두경부암의 상피세포암, 흑색종, 전립선암 및 뇌종양을 포함하는 종양 덩어리와 다양한 골수종, 림프종, 백혈병과 같은 혈액 종양에서 관찰됐다"며 "이는 비정상적인 STAT3 활성이 일어나는 곳을 찾아 저해하면 임상적 암치료제로서의 효과가 클 것이라는 것을 뒷받침한다"고 강조했다.

특히 STAT3는 종양에 의해 유도되는 면역억제 반응을 이끌며 종양세포와 면역학적 미세환경 사이에서 상호작용의 여러단계를 매개로 하기 때문에 종양면역치료(immunotherapy)에 대한 유망한 표적으로 떠오르고 있다는 분석이다.

예 교수는 "STAT3 신호 전달은 암의 주요 조절자로 보고 되고 있다"며 "STAT3는 암세포뿐만 아니라 암세포의 미세환경에 있는 면역세포의 활성을 조절하는데 있어 새로운 암 치료의 발전에 대해 흥미로운 분자 표적이 된다"고 설명했다.

종양세포에서의 STAT3 신호계.

STAT3 억제제, 다른 약물과의 조합 유용성 기대

STAT3 억제제는 DNA 결합 도메인(DBD) 억제제, SH2 도메인 억제제, STAT3 N-터미널 도메인 억제제 등 크게 세가지의 형태로 분류된다.

DBD는 반응을 보이는 유전자의 프로모터 부위의 DNA-결합 서열과 결합하고, DBD의 활성억제는 STAT3 의존 유전자 전사를 억제해 종양촉진 기능을 방해한다.

SH2 도메인 억제제는 활성화된 STAT3의 이합체 형성을 억제 시킴으로써 핵 내로의 이동을 막아 STAT3 신호전달 경로를 차단한다.

대략 130 아미노산으로 이뤄진 STAT3의 아미노-말단 도메인 (N-도메인)은 STAT3 의존적인 세포 반응을 제어하기 위해 사용될 수 있으며, 다른 전사인자 및 조절인자와의 상호작용을 통해 조절될 수 있다.

또한 STAT3 억제제는 다른 표적치료제와 조합해 약물로서 유용할 것으로 기대되고 있다.

예 교수는 "STAT3는 많은 세포성장 과정에서 보조적인 신호전달을 맡고 있으므로 다른 신호전달과정의 억제제와 STAT3 억제제의 조합은 큰 시너지 효과를 기대할 수 있다"며 "STAT3의 억제를 통해 화학요법적 항암제에 대한 암세포의 민감성이 증가되는 것으로 확인됨에 따라 항암제 개발에서 STAT3는 단일 타깃으로도, 다른 약물과의 조합적 처치의 타깃으로도 매우 흥미로운 주제"라고 언급했다.

STAT3는 암의 성장, 항-세포자살, 침윤, 종양미세환경에서의 항암제내성, 면역회피 등을 포함해 종양의 개시, 발달, 진행에 중심적인 역할을 하면서 종양을 예방하고 치료하기 위한 새로운 타깃으로 대두됐다.

예 교수는 "몇몇의 STAT3 억제제들은 이미 전임상 연구에서 항암효과를 보였고, 이제 임상 단계에서의 STAT3 억제제 개발이 시급하다"면서 "특수적인 STAT3 억제제를 통해 STAT3를 타깃하는 것은 임상적으로 종양을 치료하는데 매우 유용할 것"이라고 전망했다.

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