2600개 연구 중 89개 불과…낮은 상업 기회로 외면

연구 붐에도 불구하고 췌장암을 표적으로 하는 면역항암제 연구는 매우 적은 것으로 파악됐다.

비이익 기관인 CRI(Cancer Research Institute)가 3월29~4월3일까지 애틀랜타에서 열린 AACR(American Association for Cancer Research) 연례미팅에서 발표한 연구결과에 따르면 가장 성공한 면역항암제를 테스팅하는 2600개 이상 임상시험 중 89개(3%)만이 췌장암을 표적으로 하고 있다.

머크(MSD)의 키트루다, BMS의 옵디보(Opdivo) 등 체크포인트 억제제의 성공 이후 수천개 임상이 미국에서 이미 승인된 6개 PD-1/L1 억제제 중 하나와 관련된 비슷한 약품이나 복합으로 테스트를 시작했다.

하지만 이런 연구 중 많은 것이 같은 유형의 암을 표적으로 하고 있다.

PD-1/L1 억제제와 관련된 89개 연구가 췌장암을 표적으로 하는 반면 535개(30%) 연구는 폐암이 대상이다.

췌장암은 종양 유형에 대한 면역 요법을 어렵게 만드는 특성인 특히 면역성 혹은 면역 반응을 촉진할 가능성이 있는 것으로 간주되지 않는다.

반면 폐암, 신장암, 흑색종은 높은 면역성이 있다.

대부분 췌장암은 표적 치료제들로 공격이 어렵다는 것을 입증한 RAS란 유전자에서 변이로 확대된다.

췌장암에 대한 89개 연구 중 거의 모두가 더 효과적인 치료를 기대하면서 복합요법으로 테스트하고 있다.

유망한 파이프라인
CRI 후원으로 PICI(Parker Institute for Cancer Immunotherapy)는 하나 혹은 2개 면역요법제와 표준 화학요법제와 병용한 3개 혹은 4개 약품 복합을 연구결과를 AACR 미팅에서 발표했다.4개 연구 중 2개는 CD40이란 단백질을 억제하는 면역요법제와 젬시타빈+아브락산(emcitabine+Abraxane)을 받았다.

다른 2개는 이런 3가지에 BMS의 옵디보를 추가했다.

연구결과에서 복합요법은 24명 평가 가능한 환자 중 58%가 종양 감소를 보였다.

이런 반응들의 모두는 부분적이었지만 8명의 연구 참가자들은 안정된 질병을 경험했다.

또한 혈액에 순환하는 종양 DNA를 분석한 결과, 일부 환자들의 치료와 관련된 돌연변이 KRAS DNA에서 뚜렷하고 빠른 감소를 발견했다.

대부분의 환자들이 심각한 부작용을 경험했음에도 불구하고, 일부 환자들은 약 1년 동안 치료를 계속 받았다.

2명은 질병 진행,  2명은 호중구 감소와 관련된 패혈 쇼크 등 4명의 환자가 사망했다.

연구에 사용된 항 CD40 항체를 개발하고 있는 BMS와 아펙시겐(Apexigen)은 PICI와 CRI와 협력하고 있다.

새로운 계열의 항암제인 PARP 억제제도 췌장암에 희망을 보이고 있다.

클로비스의 루브라카(Rubraca)에 대한 임상에서 나온 고무적인 초기 데이터는 PARP 억제제가 일부 췌장암 환자들을 위한 더 감내할 수 있는 유지요법으로 부상할 수 있다는 기대를 높이고 있다.

AACR 미팅에서 펜실베니아 대학의 연구팀은 1차 라인 화학요법에 반응한 BRCA 혹은 PALB2 유전변이 환자에 대한 연구결과를 보고했다.

이런 그룹의 환자들의 6개월 무진행 생존은 44%이고 임상은 이를 60% 이상 높이는 것이 목적이다.

AACR에서 발표한 데이터를 보면 연구에서 6개월 무진행 생존은 약 70% 정도를 보였다.

38%의 전체 경감률은 1명이 완전반응, 6명이 부분 반응 등 평가할 수 있는 19명 환자에서 달성했다.

루브라카 시작부터 중앙 무진행 생존은 9.1개월인 반면 중앙 전체 생존은 아직 공개하지 않았다.

아스트라제네카도 매우 유사한 세팅에서 PARP 억제제 린파자(Lynparza)의 임상 3상 Polo에서 1차 무진행 생존의 최종 목표에 도달했다고 올해 초 발표했다.

상업적 유리함 측면에서 아스트라제네카와 머크(MSD)의 린파자가 분명히 앞서 있지만, AACR에서 발표된 임상에서 클로비스는 좋은 위치에 서 있다.

테사로가 GSK에게 인수된 후 루브라카는 중소업체가 가진 유일한 PARP 억제제이고 클로비스는 얻을 수 있는 모든 도움을 필요로 한다.

GSK의 PARP 억제제 제줄라(Zejula), 아스트라제네카의 면역항암제 임핀지(Imfinzi) 등도 복합요법으로 췌장암에 테스트되고 있다.

펜실베이니아 연구팀에 따르면 췌장암 환자의 약 6-8%가 BRCA 또는 PALB2 돌연변이를 가지고 있다.

이런 종양들은 백금 기반의 화학 요법에 매우 잘 반응하지만, 장기간의 유지 요법은 상당한 독성이 있어 PARP 계열이 더 감내할 수 있는 선택을 제공할 것으로 기대했다.

BRCA 환자나 관련 유전자 돌연변이 가진 환자 치료에 PARP 억제제의 강력한 과학적 근거를 고려하면, 업계가 췌장암에 대한 이런 약물 테스트에 거의 노력을 기울이지 않은 것은 주목할 만하다.

이것은 역사적으로 이런 질병의 치료가 어려운 특성과 상대적으로 낮은 상업적 기회 때문일 것이지만, 학계의 관심은 상당하다.
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