혈관-뇌 투여 '차별점'…유방암·난소암 접근 시도
"폐암치료 분야에서 AZ가 가장 선두에 선 배경은 패러다임 변화를 위해 연구 분야에서 혁신적 프로세스를 구축했기 때문이다." -대런 크로스 AZ 의학부 박사
그동안 AZ가 열중했던 R&D 강화를 위한 5개의 프래임 구축이 혁신적인 폐암치료제 개발이라는 결과를 내놨고, 다른 약물이 보이지 못했던 혁신성까지 갖추게 됐다는 설명이다.
AZ는 이와 같은 약물 개발 프로세스를 앞세워 유방암, 난소암 치료 가능성도 타진하고 있다.16일 프레스센터에서 열린 한국AZ 타그리소 1차 치료 적응증 승인 관련 기자간담회에서 대런 트로스 박사는 장시간에 걸쳐 AZ의 연구 개발 흐름을 되짚으며 타그리소가 탄생되게 된 배경을 설명했다.
그는 먼저 이레사를 통해 발견했던 약물 개발 프로세스를 단계적으로 업데이트하는데 주력했다는 점을 강조했다.TKI 내성변이와 뇌전이 문제가 최대 과제로 떠올랐던 것.
크로스 박사는 "이레사와 같은 1세대 EGFR-TKI는 충분한 효과를 보이지 못했다"면서 "뇌전이에 대한 공략은 근본적인 요구사항이었으며 T790M 양성과 음성과 관계없이 적용되어야 한다는 숙제도 안고 있었다"고 말했다.이어 "이레사는 비가역적으로 강력하게 활성화 됐지만 T790M 양성환자에게만 치료가 가능하다는 통찰을 통해 3세대 TKI 개발해보자 했다"면서 "3세대 TKI 공략은 높은 활성변이, T790M 변이에 적을 것 등을 추구하게 됐다"고 설명했다.
AZ는 연구 프로세스인 컨파운드 라이브러리를 통해 변이에 선택적으로 작용하는 새로운 화학물질을 발견해 타그리소에 적용했다.크로스 박사는 "타그리소는 변이와 와일드타입 변이를 가진 1세대와 달리 선택성 높은 화학 구조를 적용해 개발하게 됐다"면서 "이 과정에서 AZ는 약물 화학에 대한 전문성을 강화해 변이 선택성이 높은 물질을 개발하는 결과를 얻게 됐다"고 말했다.
약물의 안전성에 대해서도 진일보한 결과를 얻게 됐다고 평가했다.크로스 박사는 "IGR1F과 와일드 타입 EGFR에 대한 선택적 작용을 통해 독성을 줄여나가고 기존 TKI가 가진 인슐린 작용을 보다 안전하게 조절을 하게 됐다"면서 "포도당 향상성도 적절한 균형을 찾고, 내성 변이에 대해 활성을 높이돼 안전성을 높인 물질을 적용할 수 있게 됐다"고 말했다.
이어 "타그리소는 약리학적 목표를 1차 임상을 통해 확인했고, 다른 좋은 치료에도 가능성 열었다"면서 "꽤 낮은 용량을 사용했음에도 높은 종양 활성화를 보이는 결과를 얻었다"고 말했다.그동안 폐암 치료제들의 최대 목표로 삼았던 뇌전이 문제에 대해서도 적극적으로 대처할 수 있게 됐다는 평가도 내놨다.
대런 크로스 박사는 "다른 EGFR-TKI와 차별되는 혈액-뇌 장벽 통과 효과를 확인했다"면서 "이를 기반으로 뇌전이 문제에 대해 적극적으로 다가갈 수 있게 됐다"고 말했다.그는 "EGFR 민감성 변이 및 T790M 내성변이에 강력하고 선택적으로 작용하고, 3상 임상을 통해 임상적 효능성과 혈관-뇌 투여의 결과도 확보했다"고 강조했다.
안명주 삼성서울병원 혈액종양내과 교수도 임상 결과를 정리하면서 "CNS 전이를 동반한 환자에 대한 PFS 결과를 보면 뇌로 전이되는 환자 비율이 대조군 40%에 비해 두배 적은 20%를 보였다"면서 "이는 암의 전이가 뇌로 진행되는 것을 반으로 줄였다는 의미"라고 강조했다.이어 "항암치료에서 제일 중요한 것은 부작용이 좋은 약을 오래 쓰는 것인데 타그리소는 다른 약제에 비해 3등급 이상의 부작용이 30% 이상 적다"면서 "FLAURA 3상 결과 타그리소 무진행 생존기간은 다른 약제에 비해 3.7개월 정도 길었다"고 평가했다.
타그리소, 비소세포폐암 1차 치료제 적응증 확보타그리소는 표준요법으로 사용되어 온 기존 EGFR-TKI와 비교해 치료 효능 및 안전성을 확인한 임상 3상 FLAURA 연구 결과를 바탕으로, 지난 2018년 12월 26일 EGFR 엑손 19 결손 또는 엑손 21(L858R) 치환 변이된 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료에 대한 국내 적응증을 추가 승인 받았다.
T790M 변이 여부와 관계 없이 EGFR 변이 양성 확인만으로 비소세포폐암 1차 치료에서 타그리소의 사용이 가능해졌다.FLAURA 3상 결과, 타그리소 치료군의 무진행 생존 기간 중앙값(mPFS)은 18.9개월로, 표준요법 치료군 10.2개월에 비해 유의한 연장 효과가 나타났으며, 질환 진행 또는 사망 위험 역시 54% 감소했다.
전체생존율(overall survival)의 중간 분석 결과, 기존 표준요법 치료군 대비 타그리소는 사망 위험을 37% 감소시켰고 3등급 이상의 이상사례는 34%로 대조군(45%) 대비 낮게 나타났다.
안명주 교수는 “1차 치료 적응증 승인 이전에는 EGFR-TKI 제제로 치료 후 질병이 진행된 경우에도 치료 지속 가능여부, 생검 가능여부, T790M 발현 여부 등을 모두 평가한 후 가능한 약 30%의 환자만 타그리소 치료를 받을 수 있었다”면서 “1차 치료 적응증 승인으로 EGFR 변이 환자들에게 폭넓은 치료 옵션이 생겼다"고 의의를 전했다.
이어 "기존에 치료가 어려웠던 중추신경계 전이를 동반한 환자에서도 타그리소는 무진행 생존기간뿐 아니라 질환 진행 또는 사망 위험을 유의하게 52% 감소시켰다"면서 "EGFR 변이 비소세포폐암 1차 치료의 모든 환자 군에서 일관된 치료효과를 나타내 의미가 있다. 이번 적응증 승인으로 국내 EGFR 변이 폐암 치료 환경에 큰 변화를 가져올 것”이라고 말했다.
한편, 타그리소는 돌연변이 EGFR과 T790M의 활성과 민감성을 억제시키는 상피세포성장인자 수용체 티로신 키나제 저해제(EGFR-TKI)로 2018년 4월 미국 식품의약국(FDA), 2018년 6월 유럽연합 진행위원회(EC)로부터 EGFR 변이가 확인된 전이성 비소세포폐암, 그리고 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 1차 치료제로 승인된 바 있다.