유전자 편집, RNAi 등 첨단 기술 이용 연구 붐

많은 바이오파마 기업들이 유전자 편집, RNAi 등 첨단 기술을 이용해 B형 간염(JBV) 치료를 위한 새로운 메커니즘을 찾고 있다.

최근 길리어드 사이언스는 프리시젼 바이오사이언스(Precision BioSciences)의 유전자 편집 플랫폼 ARCUS를 이용해 HBV 치료제 개발을 위해 전략적 제휴를 맺었다.

프리시젼의 ARCUS는 호밍핵산내부가수분해효소(homing endonuclease)란 천연 유전자 편집 효소에서 얻은 기술적으로 앞선 유전자 편집 플랫폼이다.

플랫폼은 HBV 프로그램에서 유전자 편집에 중요한 역할을 보이고 있다.

합의에 다르면 프리시젼은 시험 뉴클레아제의 개발, 제형화, 전임상 평가를 맡게 되고 길리어드는 제휴에서 생겨나는 어떤 치료제의 임상 개발을 수행하게 된다.

프리시젼의 Arcus 유전자 편집 기술을 통해 HBV 제거를 목적으로 하는 프로젝트는 아직 멀리 있다.

새로운 접근
최근 유망한 임상 2상 데이터를 보고한 애로우(Arrowhead)의 RNAi 후보 ARO-HBV는 승인이 가까이 있다.

GSK, J&J 등 빅 파마도 중간 단계 프로젝트가 있고 길리어드도 경쟁에 있다.

현재 HBV치료의 주류는 페길화(pegylated) 인테페론 혹은 경구 뉴클레오시드/뉴클레오티드(nucleoside/nucleotide) 유사체의 항바이러스제이다.

이런 약품들은 바이러스 복제를 억제할 수 있지만 환자들은 만성적으로 치료 받아야 하고 고수율이 낮아 기능적 치료가 필요하다.

애로우의 후보 약품 ARO-HBV의 연구에서 100. 200mg 첫 2개 용량으로 치료받은 8명의 환자는 혈청 HBsAg(hepatitis B surface antigen)는 각각 2.0 log, 1.4 log 감소를 보였다.

HBsAg는 치료에 환자 반응을 평가하기 위해 사용되는 바이러스 단백질이도 영구 억제는 기능적 치료 달성에 중요한 진전으로 간주된다.

결과는 유망한 것으로 보이지만 더 높은 용량 코호트의 데이터가 필요하다.

애로우는 더 포괄적 결과는 향후 학회에서 발표할 예정이라고 밝혔다.

HBV RNAi에서 애로우와 가장 근접한 경쟁자는 아부투스 바이오파마(Arbutus Biopharma)이다.

월간 용량을 평가하는 아부투수의 ARB-1467의 초기 데이터는 빈약했다.

하지만 2주 용법은 평균 1.4 log 의 혈청 HBsAg 감소를 유도했다.

아부투스는 길리어드의 항바이러스제 비리어드(Viread)와 페길화 인터페론과 복합으로 ARB-1467의 2주 제형을 임상 2상에 있다.

리서치업체인 EP(EvaluatePharma)에 따르면 2024년 매출 9.95억달러가 예상되는 가장 가치있는 새로운 HBV 프로젝트는 항바이러스 면역 방어의 조절을 표적으로 하는 스프링 뱅크 파마슈티컬(Spring Bank Pharmaceuticals)의 경구 Rig-1 주동제 이나리기비르(agonist inarigivir)이다.

길리어드도 개발에 참여하고 있고 마케팅된 항바이러스제 벰리디(Vemlidy)와 복합으로 연구되고 있다.

길리어드는 TLR 8 주동제 GS-9688에 대한 2건의 임상 2상에 있다.

TLR 주동제는 HBV에 대한 환자의 내재 면역 반응을 활성화한다.

로슈는 TLR7 주동제 RO6864018로 비슷한 메커니즘을 시험하고 있지만 임상 2상이 작년 완료된 후 상황은 현재 확실하지 않다.

TLR 접근에서 모든 것이 장밋빛은 아니다.

길리어드는 한때 B형 간염 개발 중이던 TLR 7 주동제 GS-9620에서 HIV에 관심을 돌린 것으로 나타났다.

CAM 표적
여전히 많은 접근들이 테스트되고 있다.

J&J는 CAM(capsid assembly modulator)인 JNJ-6379를 테스트하고 있다.

JNJ-6379의 임상 1상 HPB1001 연구에서 위약군에 비해 HBV DNA 감소를 보였지만 HBsAg에서 변화는 없었다.

CAM은 바이러스 주변의 막(shell)을 방해하여 복제를 차단하도록 설계됐다.

이런 메커니즘에서 찾는 다른 그룹은 1세대 프로젝트 ABI-H0731가 내년 임상 2상 데이터를 볼 수 있는 어셈블리 바이오사이언스(Assembly Biosciences) 등이다.

아부투스도 차세대 캡시드 억제제 AB-423, AB-506을 임상 1상에 있다.

테스트되는 다른 메커니즘은 아이오니스(Ionis)와 GSK, 리플리코(Replicor)가 활동하는 HBsAg를 표적으로 하는 안티센스 접근이다.

Myr Pharma의 마이클루덱스B(Myrcludex B)는 환자의 세포에 HBV의 진입의 억제를 목적으로 하는 다른 접근이다.
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