NMDA 수용체, J&J ‘에스케타민’ 선두…엘러간, 비스타겐 추격
빅 파마가 대부분 포기한 주요 우울증 치료에 일부 업체들이 새로운 메커니즘 활성을 가진 차세대 약품의 연구에 나서고 있다.
SSRI(selective serotonin reuptake inhibitors), SNRI(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors) 등 세로토너직(serotonergic) 시스템을 통해 활성하는 전통적 항우울증제들은 효능 발휘에 수주가 걸릴 수 있고 많은 환자들이 전혀 반응을 하지 않는다.다른 대안이 필요한 환자의 치료를 위해 더 빠른 활성 약품과 새로운 메커니즘 모두가 필요하다.
NMDA 표적NMDA(N-methyl-D-aspartate)수용체 조절은 우울증에 새로운 메커니즘이다.
지난 10년간 연구자들은 NMDA를 통해 신호를 보내는 신경 전달 물질인 글루타민의 조절장애는 질병에 중요한 역할을 한다고 확신했다.
이 시스템은 인지기능과 신경퇴행에 한 요인으로 이미 알려져 있고 NMDA 길항제 메마틴(mematine)인 나멘다(Namenda)는 수년간 알츠하이머 치료에 이용되고 있다.우울증에서 NMDA 수용체를 차단하는 것은 뇌 형성력을 개선하고 시냅스 연결을 강화할 수 있다고 생각했다.
케타민(Ketamine)은 이런 메커니즘을 통해 작용하지만 정신분열과 환각의 원인이 될 수 있는 정신 이상적 환각을 일으키는 특징은 의료에 사용을 제한하고 있다.케타민의 잠재력에 대한 지식은 다른 부작용 프로필이 있는 유사한 약품의 탐색을 촉발했다.
현재 J&J가 이 계열에서 가장 앞서있고 에스케타민(esketamine)에 대한 실질적 임상 프로그램을 진행하고 있다.에스케타민은 오리지널 분자를 효과적으로 모방한 케타민의 이성질체이고 큰 의문은 부작용을 없애기 위해 충분히 다른지 여부이다.
최근 미국정신과협회(APS) 연례 미팅에서 발표한 데이터는 의문을 해결하지 못했다.정신분열(Dissociation)이 가장 일반적으로 보고된 부작용 중 하나였다.
효능은 여전히 큰 우려이다.보고한 2건 임상 중 성인 환자에게 에스케타민을 테스트한 Transform-2 연구는 1차 목표에 도달했다.
또한 이 연구는 첫 핵심 2차 목표에 유의성이 결여됐다.
개발 경주
J&J는 에스케타민은 신속한 효과와 치료 내성 우울증과 자살의 임박한 위험이 있는 주요 우울증에 혁신약품지정을 받을 수 있다는 것을 임상에서 보였다고 밝혔다.
다른 진행 중인 임상과 올 하반기 신청 가능성과 함께 의문은 FDA가 더 많은 증거를 원할 것인지 여부이다.
이 분야에 가장 근접한 경쟁자로서 엘러간은 J&J의 데이터를 면밀히 분석할 것으로 예상된다.엘러간의 후보인 라파스티넬(rapastinel)은 2건의 임상 3상을 실시하고 있다.
성분은 NMDA 수용체의 글리신 결합 부위를 차단하는 점에서 에스케타민과 약간 다른 작용을 한다.엘러간은 이것은 더 온화한 부작용 프로필을 야기할 것으로 믿고 있다.
미국 비스타겐(Vistagen)의 AV-101도 글리신 결합 부위를 표적으로 하고 있다.비스타겐 테라퓨틱스(VistaGen Therapeutics)는 현재 승인된 항우울증제에 반응하지 않는 환자의 주요 우울증의 보조 치료로 AV-101 (L-4-chlorokynurenine)의 효능과 안전성으 평가하는 임상 2상 ELEVATE 연구를 지난 4월 시작했다.
AV-101은 차세대 항우울증제인 경구 NMDA(N-methyl-D-aspartate) 수용체 글리신 B(glycine B) 길항제이다.SAGE 테라퓨틱스는 산후 우울증 치료에 정맥주사제 SAGE-547(brexanolone)의 신약 승인을 신청을 미국 FDA가 5월 30일 수용했다고 밝혔다.
이 제품은 시냅틱(synaptic)과 엑스트라시냅틱(extrasynaptic) GABAA 수용체 모두의 알로스테릭 조절제(allosteric modulator) 조절제이다.
실패
다른 약품들은 머크(MSD)가 처음 개발한 물질인 NR2B.
CERC-101이란 다른 수용체 서브유닛을 통해 NMDA 조절에 접근하고 있지만 세레코(Cerecor)가 개발 중에 있는 것이 유일한 자산으로 나타났다.약품이 안전하다는 것을 발견했지만 2건 임상 2상이 치료 범위 구축에 실패했다.
NR2B를 표적으로 하는 다른 연구도 역시 실패했다.화이자는 수년전 심장안전성 문제로 트락소프로딜(traxoprodil)을 폐기했고 현재 이런 접근은 더 이상 없는 것으로 보인다.
J&J를 추격하는 주요 경쟁자는 엘러간과 비스타겐이다.
보스턴에 소재한 아킬리 인터액티브(Akili Interactive)는 다른 접근을 하고 있다.
아킬리는 목표는 고품질 비디오 게임들을 통해 특정 질환을 치료하는 처방 디지털 약품 회사이다.AKL-T01는 주의력결핍과잉행동장애(ADHD) 치료에 개발 중인 회사의 선두 후보 약품이다.
미국제약협회(PhRMA)에 따르면 현재 제약사들은 우울증에 39개 등 정신건강 문제를 표적으로 140개 치료제를 개발 중에 있다.항우울증제 개발은 위험하다.
임상시험에 있는 환자들은 테스트하고 있는 약품 효능을 가리는 큰 위약 반응을 종종 보이고 있다고 PhRMA가 지적했다.또한 승인됐을 때 항우울증제는 의사의 처방을 받기까지 대규모 영업력이 요구된다.
다른 어려움은 인간에게 임상을 위한 기본이 될 수 있는 동물에 대한 초기 우울증 연구 시행이다.이는 인간 임상으로 전환에 큰 도전이다.