샌즈 교수 "조직생검 불가한 환자 등에서 상호보완적 사용해야"
최근 우여곡절 끝에 폐암 표적치료제 '타그리소(성분명 오시머티닙)가 급여 적용되면서 ‘T790M’ 변이 진단에 대한 관심도 높아지고 있다.
타그리소 급여적용 대상이 '이전에 EGFR-TKI 투여 후 질병 진행이 확인된 T790M 변이 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자'이기 때문이다.
그러나 급여기준에는 '조직생검(조직기반 생체검사)'만 허용돼 조직검사가 불가능한 환자의 경우 급여 혜택을 못받는 상황에 처하게 되면서 '혈액생검(혈액기반 생체검사)'의 필요성이 부각되고 있다.
메디팜스투데이는 최근 폐암 진단에 대한 강의를 위해 방한한 다나파버암연구소 제이콥 샌즈(Jacob Sands) 교수를 만나 혈액 기반 진단의 임상적 유용성과 필요성에 대해 들어봤다.- 핼액생검과 조직생검의 차이점을 설명해 달라.
▲T790M 돌연변이 확인을 위해 주로 사용되는 방법은 조직생검과 혈액생검이다. 조직생검은 조직 세포에 있는 DNA를 검출하고, 혈액생검은 혈액에 떠돌아다니는 cfDNA(cell free DNA)를 채취한다. 따라서 혈액생검은 더 작은 DNA 조각들을 채취해서 검사를 하게 된다.- 내성이 있는 폐암 환자들의 경우 조직생검과 혈액생검 중 어떤 검사법을 더 많이 쓰나?
▲혈액기반 검사는 모든 환자들에게 적용이 가능하다. 반면, 조직검사의 경우 환자에 따라 효과 대비 위험성이 클 수도 있기 때문에 조직검사를 진행하기 어려운 환자들이 있다.예를 들어, 고령 환자나 상태가 안 좋은 환자들 또는 암의 병변 자체가 체내 깊숙이 있어 세침을 사용해도 쉽게 접근하기 어렵거나 위험한 위치에 있는 병변 환자들의 경우에는 조직검사의 위험성이 크다.
또 만약 심장병으로 인해 항응고제를 복용하고 있는 환자의 경우에는 항응고제 복용을 중단으로 인한 심장문제가 생길 수 있어 선택에 어려움이 있다.- 각 검사에서 걸리는 시간은 얼마나 차이가 있는가?
▲사용하는 기술에 따라 차이가 있다. 전반적으로 혈액생검은 혈액채취가 내원 후 바로 가능하기 때문에 1~2일 또는 하루 안에 결과가 나온다. 반면, 조직검사의 경우 일정 예약이 필요하고 병원 상황에 따라 1주일 또는 2~3일 기다려야 조직 채취 자체가 가능하다. 특히 환자가 항응고제 등 치료제를 투약하고 있는 경우라면, 일정 기간의 휴약이 필요하기 때문에 시간이 더 걸린다는 것을 감안해야 한다.기본적으로 혈액생검이 조직생검 대비 최소 2주 이상이 절약된다. 조직검사의 필요성을 느끼는 경우에는 혈액검사를 우선 진행하고 결과에 따른 치료의 선결정을 먼저 내린 후, 조직검사를 동시에 진행할 수 있다.
따라서 혈액검사 결과를 기반으로 조직생검 시행 여부를 결정할 수 있다고 본다. T790M의 경우 만약 혈액기반 검사에서 음성이 나오면 조직검사를 권고한다. 조직검사가 필요한 일부 환자들은 혈액생검 때문에 조직검사 기간이 지연된다고도 하지만, 사실상 1~2일 정도밖에 지연되지 않아 조직검사 기간에 타격을 준다고 보기는 어렵다.
▲정확하게 비율을 말할 순 없지만 미국을 기준으로 보았을 때 두 검사법 모두 더 활발하게 사용돼야 한다고 본다. 초기 진단의 경우에도 두 진단검사법이 더 많이 사용돼야 한다. 특히 폐선암 환자거나 비흡연 또는 흡연량이 적은 환자들의 경우 EGFR 변이가 있을 가능성이 높기 때문에 기본적으로 이러한 검사들이 더 활발히 이뤄져야 한다.
혈액생검과 같은 액체생검의 맥락에서 요(尿) 기반 검사와 조직생검의 비용효과성에 대한 연구를 진행한 적이 있는데(Journal of Lung Cancer 2017;110:19-25), 액체생검을 하고 T790M 음성이 나올 경우 조직검사를 하는 것이 전체적인 헬스케어 재정의 비용 절감 효과가 훨씬 더 큰 것으로 나타났다.
- 조기 발견으로 빠른 치료가 이뤄졌기 때문에 비용효과적으로 나타난 것인가?▲흥미롭게도, 빠른 치료가 이뤄질수록 약제비로 인해 전체 치료 비용은 올라간다. 표적치료제는 일반적인 항암제보다 고가이다. 진단 단계에서 비용 절감 효과가 지대해야 약가 간의 차이를 상쇄시킬 수 있을 것이다.
앞서 말한 진단법을 통해 T790M 변이를 동반한 환자들을 더 잘 찾아내고 그렇기에 더 많은 환자들이 치료제를 쓴다. 그렇기 때문에 약제비가 더 많이 든다고 생각할 수 있겠지만 적절한 치료제를 적절한 시기에 필요한 환자들에게 사용하고, 이 환자들의 생존기간 연장과 삶의 질 향상 등 전체적인 접근법에서 봤을 때에도 비용효과적인 타당성이 있다고 본다.- 혈액검사와 조직검사의 정확도는?
▲중요한 주제다. 혈액생검을 통해 양성이 나오면 바로 치료를 시작할 수 있다. 하지만 음성으로 나올 경우에는 재확인을 위해 조직검사를 권장한다.정확도는 어느 각도에서 어떻게 판단하느냐에 따라 결정기준이 달라진다. 혈액생검은 양성, 조직생검은 음성으로 나올 경우에 대한 판단 기준의 논란이 있다.
따라서 검사의 순서를 어떻게 하느냐가 중요한데 실제로 한 논문에서 혈액생검에서 양성, 조직생검에서 음성으로 나왔는데도 치료제 반응이 나온 경우가 있다. 이런 경우, 혈액생검이 더 정확하다고 볼 수 있다.조직생검에서 음성이 나온 것은 T790M 변이가 없다는 것이 아니라, 세침이 어디로 투입돼 어떤 세포가 채취됐느냐에 따라 달라지는 것이다. 하나의 종양이더라도 세포 간의 분자 특성이 다를 수 있다. 이것을 종양의 이질성(heterogeneity)이라고 하는데, 따라서 모든 세포가 동일한 돌연변이를 동반하는 것이 아니다. 그렇기 때문에 어디에 세침하는 지에 따라서 조직생검의 결과가 다를 수 있다.
혈액생검의 경우, 실제로 암세포 속에 T790M 돌연변이를 동반한 세포가 있다면 혈액에 지속적으로 변이 관련 물질을 분출하기 때문에 혈액검사에서는 양성으로 나올 수 있다. 하지만 반대로 조직검사에서 양성으로 나왔지만 혈액 내에서는 변이 관련 물질이 충분히 나오지 않는 환자들이 있을 수도 있다. 따라서 혈액검사가 음성으로 나올 경우 조직검사를 후속으로 하라고 권고하고 있다. 즉, 어떤 검사법도 완벽하지 않기 때문에 두 검사가 상호보완적으로 시행돼야 한다.
- AURA3 연구결과를 보면, 혈액생검으로 진단 받은 환자들과 조직생검을 통해 진단받은 환자들의 mPFS(무진행생존기간 중간값)이 다르게 나타난다. 이유는 무엇인가?▲타그리소의 AURA3 연구에서는 혈액생검으로 T790M 변이가 확인된 환자와 조직생검으로 변이가 확인된 환자에 대한 타그리소의 치료에 따른 무진행 생존기간을 분석했다.
그 결과, 두 진단법 모두 대조군인 이중 항암화학요법에 비해 PFS 중간값을 약 2배 연장시켰다는 것은 일관적으로 나타났다. 즉, 조직생검과 마찬가지로 혈액생검으로 T790M으로 진단받은 환자도 타그리소의 치료 효과가 있었다는 것이다.혈액생검의 경우 민감도가 70%에 불과하다. 조직검사에서 양성이지만 혈액생검에서 놓치는 환자가 있을 수 있다. 그러나 진단법에 따른 치료 결과를 살펴보면 혈액생검에서 양성으로 나온 환자들의 치료 반응이 가장 좋다.
진단법에 따른 타그리소 치료 효과를 분석한 결과, 혈액생검에서 음성인 환자들이 조직생검에서 음성인 환자들 보다 치료 반응이 더 좋다. 혈액생검은 음성이어도 조직검사 결과는 양성일 경우가 있기 때문이다. 그래서 환자들에게 먼저 혈액생검을 시행하고 음성인 경우 조직검사를 추가적으로 시행하는 것을 권장한다.또, 혈액생검 양성인 경우에는 조직검사 결과가 ‘unknown’이어도 치료 결과는 우수하다. 그러나 혈액생검이 음성이고 조직생검이 ‘unknown’일 때는 이에 비해 그렇게 좋지는 않다. 조직검사 결과가 음성이어도 혈액검사에서 음성인지 양성인지에 따라 결과가 다르게 나타난다.
- 얼마나 많은 환자들이 혈액생검을 통해 T790M 변이가 검출되고 있나?▲한국의 경우 미국에 비해 EGFR 변이 환자가 많은 것으로 알려져 있다. 이 환자들을 대상으로 T790M 변이가 발생하기 때문에 한국 환자들의 비율이 높을 것이다. 이 중 약 60% 환자가 T790M 변이가 발생하고, 이 환자들의 70% 정도가(민감도 70%) 혈액생검을 통해 변이가 검출될 수 있을 것으로 생각한다.
한 가지 말씀드리고 싶은 것은 혈액검사로 기존 조직생검을 모두 대체하자는 것이 아니다. 조직검사만이 검출 방법이었을 때에도 놓치는 환자들이 있었고, 지금의 혈액검사도 T790M을 발견하지 못하는 경우가 있다.따라서 이 두 가지 검사법이 상호보완적으로 사용돼야 한다는 점을 꼭 강조하고 싶다. 조직생검의 위험성이 있는 경우에는 당연히 혈액생검이 좋은 대안이 된다. 또한 조직생검이 가능하다고 하더라도 용이하고 비용이 절약되는 혈액생검을 선행하고 필요 시 조직생검을 하는 것이 더 나은 대안이라는 것이다. 즉, 조직생검은 반드시 필요한 경우에만 진행하자는 것이다.
-앞으로 혈액생검이 치료에 있어서 어떤 역할을 하게 될 것으로 생각하나?▲혈액생검은 매우 흥미로운 기술로, 지금까지 T790M 변이 검출에서 가장 많이 연구됐고 따라서 가장 많은 결과를 도출할 수 있을 것이라고 본다.
향후 다른 치료제에서도 이 반응 자체가 긍정적인 것인지 혹은 부정적인 것인지를 결정하는데 충분히 사용 가능할 것이다. 비록 아직까지 실험단계이지만 면역항암제와 같이 다른 분야에서도 많이 활용될 것이라고 생각한다.