방사선 치료는 많은 암에 대한 효과적인 치료법이지만 암 주변 세포들을 변화시켜 암 재발 및 전이를 일으켜 환자 치료에 어려움이 있어왔다.
 한국원자력의학원(원장 최창운) 배인화 박사팀(이하 ‘연구팀’)은 방사선 처리 시 발현이 증가하는 인터루킨-4*가 암 전이를 가속화시킨다는 사실을 밝혔고, 인터루킨-4의 발현을 조절하는 마이크로알엔에이**(miRNA)-340과 -429를 찾아냈다.

* 인터루킨-4(Interleukin-4): 활성화된 면역세포의 세포성장을 자극하고 분화시키는 등 많은 생물학적 기능을 한다
** 마이크로알엔에이(microRNA, miRNA): 몸을 구성하는 다양한 세포들은 유전자의 발현에 의해 결정된다. 마이크로알엔에이는 세포 내 유전자 발현을 조절하는 인자로서 이 유전자 발현에 문제가 생기면 암이나 유전질환이 발생하기도 한다. 인간의 세포에는 현재 2,600개의 마이크로알엔에이가 존재한다고 보고되고 있다.

연구팀은 다양한 암에서 높게 발현되는 인터루킨-4가 방사선 처리 후 13배 정도 증가되어 암세포를 더욱 악화시킴은 물론 전이 역시 증가시킴을 규명하였다.
인터루킨-4 발현이 억제된 유방암 세포를 실험동물에 주입한 후 방사선 처리한 결과 암이 폐로 전이되는 발생빈도가 주입하지 않은 대조군에 비해 40%정도 감소되는 것으로 나타났다.
인터루킨-4 발현을 낮춰주는 유전자인 miRNA-340/429는 방사선 처리 후 발현이 감소되므로 방사선과 이 유전자를 함께 처리하면 인터루킨-4의 발현을 낮추어 암세포의 악화현상을 막아주는 것으로 나타났다.

연구팀은 방사선 치료효과를 증진시키고 암 악화현상 및 전이 발생을 막기 위한 유전자 치료제를 개발하고 그 작용기전을 규명하여 국제 암생물학 학술지 온코타깃(Oncotarget) 2016년 11월 24일자 온라인에 게재하였다.

  * 논문제목: IL-4, a direct target of miR-340/429, is involved in radiation-induced aggressive tumor behavior in human carcinoma cells. Oncotarget

 이번 연구는 미래창조과학부에서 지원하는 ‘방사선노화기술개발사업’ 및 ‘방사선암창조경제실용화사업’과 교육부에서 지원하는 ‘이공학 개인기초연구지원사업’의 일환으로 수행되었다.
연구팀은 이번 연구결과를 토대로 방사선 치료 시 증가하는 암 전이인자 발굴 및 이를 억제하는 유전자 치료제를 개발하여 방사선 치료 시 발생할 수 있는 부작용을 줄이고 방사선 치료 효과를 극대화하는데 기여할 것으로 기대하고 있다.

 ◆논문의 주요 내용 (요약)
    1. 연구배경

암 전이는 다양한 종류의 암 환자의 생존율에 직접적 원인이 된다. 그러므로 암 치료에 주요한 방법으로 활용되는 방사선 치료 후 암세포의 악성화현상이나 다른 장기로 전이가 증가하는 경향은 암 치료의 실패로 이어진다. 최근 그 원인 중 하나로 방사선 치료 시 주변 정상세포들의 변화를 유도하여 암세포가 더욱 악성화 될 수 있다는 발표가 이어지고 있다. 그러므로 방사선 처리 후 증가되는 암전이 촉진인자를 발굴하여 이를 막는 방안을 찾아내는 연구가 필수적이다.

● 암세포에 방사선 처리 후 증가하는 인자들 중 특히 인터루킨-4가 높은 증가율을 보였고 암세포의 악성화 및 전이 기전을 촉진시킴을 다양한 암세포와 동물모델에서 확인하였다.

● 방사선 처리 시 miRNA-340/429를 함께 처리한 결과 암악화 현상 및 전이 기전을 억제하여 방사선 치료 시 발생하는 부작용을 막아주는 유전자 치료제로서의 가능성을 제시하여 주었다.

본 연구는 방사선 처리 후 발생할 수 있는 암의 전이와 악성화를 제어할 수 있는 치료 타겟 개발에 기여할 것이며 방사선 처리 시 발현이 조절되는 miRNA 기전에 대한 연구를 수행하여 암의 전이와 악성화를 제어할 수 있는 전이억제기술개발에 활용할 수 있을 것이라 기대된다. 

   암 악성화는 암세포가 점진적으로 악화되어 전이를 촉진시킬 수 있으며  그 특징으로는 암세포의 이동(migration)으로 인접한 정상조직으로 침입하는 침윤 (invasiveness), 암 조직 내 혈관 형성 (angiogensis), 줄기세포와 같이 자신과 같은 암세포를 계속적으로 만드는 종양줄기세포화능력 (stemness maintenance)을 보이며 결국 먼 조직으로 이동하는 전이 (metastasis)를 유도하게 된다.

   세포 내 유전자 발현을 조절하는 인자로서 각 유전자로부터 전사 및 프로세싱 과정을 거쳐 완성되는 18-25개의 뉴클레오타이드(nucleotide)의 작은 알엔에이(RNA)이다. 수많은 타겟유전자 발현을 억제하는 역할을 하며 2016년 11월 현재 인간 세포 내 miRNA 갯수는 2,600여개로 보고되고 있다. 특히 하나의 miRNA는 수백 가지의 다른 표적 유전자를 조절하므로 항암 치료제 개발의 타겟으로 활발히 활용되고 있다.

방사선 치료 후 암치료저해 요인들 증가로 암 악성화 및 전이를 촉진하게 되어 암환자의 생존을 위협하는 경우가 발생하므로 방사선 치료 시 주변세포들의 변화에 대한 연구를 통하여 방사선 치료저해 인자들을 밝혀내고 이를 표적으로 하는 유전자 치료제를 개발한다면 방사선 치료 효과를 높일 수 있다.