릴리, 바이오젠 등 최종 임상 개발 경주
알츠하이머는 시험 약물의 무덤이 되고 있다.
현재 알츠하이머병(AD)의 근본 원인의 치료에 승인된 제품이 없어 신약 개발 경쟁이 뜨겁다.최근 한 연구는 시험 중인 AD 약물의 99.6%가 2002~2012까지 환자의 결과 개선에 실패했다고 보고했다.
높은 실패율에도 불구하고 큰 미지의 약물 시장 규모 때문에 제약사들은 이 질병 연구에 깊숙히 간여하고 있다.월스트리트는 핵심 AD 약물은 현재 이용할 수 있는 질병 변경 치료가 없고 수백만명이 영향을 받고 있어 2030년까지 200억달러의 매출을 기록할 수 있을 것으로 추정했다.
미국제약협회(PhRMA)에 따르면 2016년 빅 파마오 바이오텍은 AD 치료제 개발을 위해 주목할 77개 시험 약물을 시작했다.AD에 대한 임상 1, 2상 후보 제품의 수는 많지만 임상 3상의 수는 급격한 감소를 보이고 있다.
임상 3상 개빌 경주현재 릴리, 바이오젠, 머크(MSD) 등 빅 파마는 물론 액소반트 사이언스(Axovant Sciences), 프랑스의 AB 사이언스 등이 최종 단계에서 새로운 AD 치료제를 마케팅하기 위해 치열하게 경쟁하고 있다.
릴리, 바이오젠의 베타 아밀로이드 플라크 파괴 항체인 솔라네주맙과 아두카누맙은 지금까지 가장 관심을 받고 있다.
릴리는 솔라네주맙(solanezumab, LY20602430)에 대한 최근 임상 3상 데이터의 발표로 많은의문을 보였다.이 제품은 질병의 원인과 관련된 아밀로이드 베타(amyloid-beta) 펩타이드를 표적으로 한 인간 단클론항체(mAb)이다.
임상 2상에서 안전성과 우수한 내약성을 입증했다.2개 임상 3상 결과(EXPEDITION-1 and EXPEDITION-2)에서 약물이 1차 목표에 도달하지 못한 것으로 나타났다.
이런 실망스런 결과는 약물의 미래에 대해 우려를 가져왔다.EXPEDITION 1의 사전 데이터 잠금 분석에서 솔라네주맙은 경증 AD 환자의 인지 감퇴를 줄였다고 주장햇다.
EXPEDITION 2에서 환자의 서브그룹에서 통계적으로 의미있는 발견은 EXPEDITION 3란 임상 3상으로 진행을 하게 했다.
릴리는 EXPEDITION 3의 1차 목표를 다시 변경했다.솔라네주맙도 쥬가이제약의 간테네루맙(gantenerumab)과 AD 치료에 복합으로 연구하고 있다.
바이오젠은 스위스 바이오텍인 뉴림뮨(Neurimmune)의 인수를 통해 AD 경주에 뛰어들었다.회사의 주요 후보약물은 특정 아밀로이드 베타 펩타이드를 표적으로 하는 다른 mAb인 아두카누맙(aducanumab)이다.
기증자의 면역 시스템이 AD에 성공적인 내성이 있고 이런 항체가 치료법으로 전환될 수 있는 근거가 되는 항체는 처음 건강하고 고령 기증자에서 추출했다.임상 2상은 임상 3상 진입을 보증햇고 2015년부터 1년 데이터에서 아두카누맙 용량은 뇌의 6곳 다른 지역에서 문제가 있는 AD 아밀로이드 구조를 의존적으로 줄였다고 주장했다.
액소반드의 AD 약물인 RVT-101은 일부 시냅스 문제 AD 환자에서 보이는 5HT6 뇌 수용체가 표적이다.화이자는 같은 표적인 AD 약물 PF-05212377의 개발을 중단해 액소반트의 약물에 대한 일부 우려가 있다.
액소반트는 임상 3상을 지속하고 있다.4건의 2015년 임상 2상 연구에서 우수한 내약성과 경증 AD에서 용량 의존 개선을 입증했다.
MSD의 AD 약물인 베루베세스타트(verubecestat)는 소분자 BACE 억제제이다.이런 유형의 억제제는 AD 치료에 일반적이고 아밀로이드 펩타이드가 아밀로이드 구조를 방해함으로 차단된다는 근거하에 작용하고 있다.
AB의 마시티닙(masitinib)은 단백질 티로신 키나제 c-kit의 경구 억제제이다.마시티닙은 마스트 세포의 이동, 활동, 생존을 차단하고 이런 이유는 신경퇴행성 장애 치료 가능성으로 관심을 끌고 있다.
임상 2상은 우수한 내약성과 인지 감퇴의 감소를 입증했다.약물을 임상 3상 중에 있다.
한 임상은 루게릭병에 다른 연구는 AD 치료에 평가하고 있다.또한 마스티닙은 췌장에 최종 연구에 있다.
타우 표적효과적인 AD 치료제의 개발에서 본질적 문제는 뇌에 베타 아밀로이드 형성이 전체가 아니다.
타우(tau) 단백질의 비정상적 이상 변이로 구성된 신경섬유 엉킴(neurofibrillary tangles)의 출현은 AD의 두드러진 특징이다.
이런 신경섬유매듭을 푸는 치료제가 질병 진행을 느리게 하거나 역전하는 방향을 주용 도약이 될 것이다.하지만 현재 일부 기업들이 타우를 표적으로 AD 약물을 개발하고 있다.
항-타우 백신에 대해 J&J와 파트십을 맺고 있는 AC 임뮨이 아밀로이드 플라크와 신경섬유매듭을 동시에 표적으로 하는 복합 치료제의 가능성을 탐색하고 있다.AC 임뮨은 항 아밀로이드 약물 트레네주맙(crenezumab)과 다양한 항 타우 치료제를 연구하고 있다.
J&J와 공동개발했던 항 아밀로이드 치료제 바피뉴주맙(bapineuzumab)의 실패를 경험한 화이자는 전략을 수정해 재도전했다.2015~2016년에 화이자는 PF-05251749, PF-06648671, PF-06751979을 AD 치료에 최적 용량, 약동학, 안전성 연구를 시작했다.
화이자는 초기 AD 파이프라인에 대한 공개적으로 정보를 거의 내놓지 않앗다.다른 기업들은 질병의 다른 원인을 표적으로 하고 있다.
아나벡스 라이프사이언스(Anavex Life Sciences)는 1차 원인의 하나로 뇌에서 산화와 질화에 대한 표적이다.작년 암젠과 노바티스는 AD에 대한 아말로이드 플라크 치료를 공동개발키로 합의했다.
합의는 AD 예방의 기대가 있는 아밀로이드 플라크 형성이 표적인 각사의 BACE(beta-site APP-cleaving enzyme-1) 프로그램의 복합이다.